جميع الخلايا الحية تزود نفسها بالطاقة عن طريق إقناع الإلكترونات النشطة من جانب واحد من الغشاء إلى الجانب الآخر. تعتبر الآليات القائمة على الغشاء لتحقيق ذلك ، إلى حد ما ، سمة عالمية للحياة مثل الشفرة الجينية. ولكن على عكس الكود الجيني ، فإن هذه الآليات ليست متماثلة في كل مكان: فئتان من الخلايا الأبسط ، البكتيريا والعتائق ، لها أغشية ومجمعات بروتينية لإنتاج الطاقة غير المتشابهة كيميائيًا وتركيبيًا. تجعل هذه الاختلافات من الصعب تخمين كيفية تلبية الخلايا الأولى لاحتياجاتها من الطاقة.
قاد هذا الغموض نيك لين، أستاذ الكيمياء الحيوية التطورية في جامعة كوليدج لندن ، إلى فرضية غير تقليدية حول أصل الحياة. ماذا لو نشأت الحياة في بيئة جيولوجية حيث حدثت التدرجات الكهروكيميائية عبر حواجز صغيرة بشكل طبيعي ، مما يدعم شكلاً بدائيًا من التمثيل الغذائي بينما تتطور الخلايا كما نعرفها؟ المكان الذي يمكن أن يكون فيه هذا ممكنًا يوحي بنفسه: فتحات حرارية مائية قلوية في قاع البحر العميق ، داخل تكوينات صخرية شديدة المسامية تشبه الإسفنج المعدني تقريبًا.
اكتشف لين هذه الفكرة الاستفزازية في تنوع من المجلة أوراقوقد تطرق إليها في بعض كتبه مثل السؤال الحيوي، حيث كتب ، "إن استقلاب الكربون والطاقة مدفوعان بتدرجات البروتونات ، وهو بالضبط ما توفره الفتحات مجانًا." يصف الفكرة بمزيد من التفصيل لعامة الناس في كتابه الأخير ، المحول: الكيمياء العميقة للحياة والموت. في رأيه ، التمثيل الغذائي هو أمر أساسي في الحياة ، والمعلومات الجينية تظهر بشكل طبيعي منها وليس العكس. يعتقد لين أن الآثار المترتبة على هذا الانعكاس تلامس تقريبًا كل لغز كبير في علم الأحياء ، بما في ذلك طبيعة السرطان والشيخوخة.
لا تزال نظرية لين واحدة فقط من بين العديد من النظريات في مجال منشأ دراسات الحياة. يؤيد العديد من العلماء ، إن لم يكن معظمهم ، النظريات التي بدأت بها الحياة مخاليط ذاتية التكاثر of RNA والجزيئات الأخرى، وأنه نشأ على سطح الأرض أو بالقرب منه ، يغذيه ضوء الشمس. ازدهرت الدراسات التي أجريت على الفتحات الحرارية المائية كبوتقات مدى الحياة في العقود الأخيرة ، لكن البعض يفضلها الفتحات البركانية في المياه العذبة، ليست فتحات تهوية عميقة في قاع البحر. ومع ذلك ، في حين أن تفسير لين لا يجيب على جميع الأسئلة حول كيفية بدء الحياة ، فإنه يعالج الأسئلة الصعبة حول كيفية حدوث التركيب المكثف للطاقة للبروتينات والجزيئات الحيوية الأساسية الأخرى.
لطالما كان البحث في كيفية تأثير الحاجة إلى الطاقة على تطور الحياة وتقييده موضوعًا رئيسيًا في حياة لين المهنية كعالم - مع أكثر من 100 ورقة بحثية في المجلات التي راجعها الأقران في رصيده - وككاتب علمي. حصل لين على جائزة جمعية الكيمياء الحيوية لعام 2015 لمساهماته في علوم الحياة ، وفي عام 2016 منحته الجمعية الملكية في لندن جائزة جائزة مايكل فاراداي للتميز في إيصال العلم للجمهور.
كوانتا تحدث مؤخرًا مع لين في منزله في لندن عبر الفيديو. تم اختصار المقابلة وتحريرها من أجل الوضوح.
يجادل كتابك بأن تدفق الطاقة والمادة يبنيان تطور الحياة وكيفية التمثيل الغذائي "يستحضر الجينات إلى الوجود." ما هو السبب الأكثر إقناعًا للاعتقاد بأن عملية الأيض ، وليس المعلومات الجينية ، قد تطورت أولاً؟
النظرة النقية لـ "المعلومات أولاً" هي عالم الحمض النووي الريبي ، حيث تصنع بعض العمليات في البيئة النيوكليوتيدات ، وتمر النيوكليوتيدات بعملية تجعلها مرتبطة بسلاسل البوليمر. ثم لدينا مجموعة من RNAs ، وهم يخترعون كل شيء ، لأنهم قادرون على تحفيز التفاعلات ونسخ أنفسهم. ولكن كيف اخترعت RNAs جميع عمليات التمثيل الغذائي والخلايا والتركيب المكاني وما إلى ذلك؟ الجينات لا تفعل ذلك في الواقع حتى اليوم. تأتي الخلايا من الخلايا ، والجينات تسير على طول الطريق. فلماذا تفعل الجينات ذلك في البداية؟
وكيف سيفعلون ذلك؟ لنفترض أن هناك 10 خطوات في المسار الكيميائي الحيوي ، وأي خطوة واحدة في حد ذاتها ليست ذات فائدة كبيرة. يجب أن يكون كل منتج في مسار ما مفيدًا حتى يتطور ، وهذا ليس هو الحال. يبدو من الصعب جدًا تطوير حتى مسار واحد.
ما البديل؟
البديل هو أن هذه الأشياء تحدث تلقائيًا في ظل ظروف مواتية ، وأنك تحصل على كميات صغيرة جدًا من التحويل البيني من وسيط إلى وسيط التالي على طول هذا المسار بأكمله. لن يكون كثيرًا ، ولن يكون سريعًا جدًا مقارنة بردود الفعل المحفزة بالإنزيم ، ولكنه سيكون موجودًا. ثم عندما ينشأ الجين في مرحلة لاحقة ، يمكنه تحفيز أي من تلك الخطوات ، والتي ستعمل على تسريع المسار بأكمله.
هذا يجعل المشكلة أسهل بكثير. لكنه أيضًا يجعل هذا التنبؤ المثير للأعصاب أنه يجب تفضيل كل الكيمياء في هذا المسار. ثم تقول ذلك لمسار آخر وآخر ، ويصبح اقتراحًا مخيفًا بشكل متزايد أن جوهر الكيمياء الحيوية يتم تفضيله ديناميكيًا حراريًا في غياب الجينات.
قبل ست أو سبع سنوات ، لم يكن هذا الموقف سهل الاستدامة ، لأنه لم يكن هناك دليل على ذلك حقًا. ولكن منذ ذلك الحين ، تم إثبات حدوث ثلاثة أو أربعة على الأقل من هذه المسارات تلقائيًا وبمستويات منخفضة في المختبر. لم تكتمل جميع المسارات ، ولكن تحدث خطوات وسيطة. يبدأ الأمر في الظهور كما لو أنه ليس من غير المعقول أن نقول إن الجينات نشأت في عالم كان لدينا فيه بالفعل عملية استقلاب بدائية معقدة للغاية.
لنتحدث عن كيفية تطور عملية التمثيل الغذائي الأولي في الفتحات الحرارية المائية في أعماق البحار. ما الذي يجعلك تعتقد أن بيئة التنفيس فضلت بدايات ما نسميه دورة كريبس ، عملية التمثيل الغذائي التي تستمد الطاقة من الكربوهيدرات والدهون والبروتينات؟
لنبدأ بما تبدأ به الحياة: الهيدروجين وثاني أكسيد الكربون ، اللذان لا يتفاعلان بسهولة. كيف تجعلهم الحياة يتفاعلون؟ كما نرى في الميتوكوندريا وفي بعض البكتيريا ، تستخدم الحياة شحنة كهربائية على الغشاء لنقل الإلكترونات من الهيدروجين إلى بروتينات كبريت الحديد مثل الفيروكسين. هذه المجموعات الصغيرة من أيونات الحديد وأيونات الكبريت الموجودة في قلب البروتينات القديمة تشبه المعادن الصغيرة. تحصل على هذه المعادن في الفتحات الحرارية المائية ، وتحصل أيضًا على ثاني أكسيد الكربون والهيدروجين ، وهناك حواجز رفيعة في الصخور المسامية تحمل شحنة كهربائية عليها.
السؤال هو: هل هذا الهيكل الموجود في الفتحات هو الدافع الفعال للتفاعل بين ثاني أكسيد الكربون والهيدروجين؟ والإجابة التي وجدناها في العام أو العامين الماضيين في المختبر هي نعم ، إنها كذلك حقًا. لا نحصل على الكثير ، لكننا نحصل على المزيد عندما نبدأ في تحسين عمليتنا ، وما نراه ينتج هو وسيطة دورة كريبس. وإذا أدخلت بعض النيتروجين ، فستحصل على نفس الأحماض الأمينية التي تستخدمها الحياة.
لذا فهذه الكيمياء مفضلة ديناميكيًا حراريًا. إنها فقط هذه الخطوات الأولى غير المعتادة ، لكن يبدو أن الشحنات الكهربائية على الفتحة الحرارية المائية تخفض الحاجز إلى تلك الخطوة الأولى ، لذا يمكن أن يحدث الباقي. في الواقع ، ما لديك هو التدفق المستمر للسوائل الحرارية المائية التي تمر عبر هذا التفاعل الكهروكيميائي ، مما يؤدي إلى تحويل الغازات في البيئة إلى المزيد من الجزيئات العضوية ، والتي يمكنك تخيلها تحاضن في المسام الشبيهة بالخلية ، وتبني نفسها في كيانات شبيهة بالخلايا وتصنع المزيد من أنفسهم. إنه شكل من أشكال النمو الخام ، لكنه نابض بالحياة بهذا المعنى.
ولكن كيف أصبحت هذه الخلايا البدائية الأولى مستقلة عن التدرجات البروتونية التي حصلت عليها مجانًا في الفتحات الحرارية المائية؟
يظل الكثير من هذا مجرد تخمين ، ولكن يبدو أن الإجابة هي أنك تحتاج إلى جينات لتكون مستقلة. وهذا سؤال أساسي: أين ومتى تأتي الجينات؟
لقد أظهرنا أنه من الناحية النظرية ، إذا أدخلت متواليات عشوائية من الحمض النووي الريبي وافترضت أن النيوكليوتيدات الموجودة هناك يمكن أن تتبلمر ، فإنك تحصل على سلاسل صغيرة من النيوكليوتيدات. دعنا نقول سبعة أو ثمانية أحرف عشوائية طويلة ، مع عدم وجود أي معلومات مشفرة هناك على الإطلاق. هناك طريقتان يمكن أن يساعدك هذا الآن حقًا. أحدهما هو أنه يعمل كقالب لمزيد من الحمض النووي الريبي: إنه قادر على تشكيل نسخة دقيقة من نفس التسلسل ، حتى لو لم يكن هذا التسلسل يحتوي على معلومات فيه. لكن الشيء الثاني الذي يمكن أن تفعله من حيث المبدأ هو العمل كنموذج للأحماض الأمينية. هناك أنماط من التفاعلات الفيزيائية الحيوية غير النوعية بين الأحماض الأمينية والحروف الموجودة في الحمض النووي الريبي (RNA) - من المرجح أن تتفاعل الأحماض الأمينية الكارهة للماء مع القواعد الكارهة للماء.
إذن لديك تسلسل عشوائي من الحمض النووي الريبي الذي يولد ببتيدًا غير عشوائي. ويمكن أن يكون لهذا الببتيد غير العشوائي بالصدفة بعض الوظائف في خلية أولية متنامية. يمكن أن تجعل الخلية تنمو بشكل أفضل أو تزداد سوءًا ؛ يمكن أن تساعد الحمض النووي الريبي على استنساخ نفسه ؛ يمكن أن يرتبط بالعوامل المساعدة. ثم لديك اختيار لهذا الببتيد وتسلسل الحمض النووي الريبي الذي أدى إلى ظهوره. على الرغم من أنه نظام بدائي للغاية ، إلا أن هذا يعني أننا دخلنا للتو في عالم الجينات والمعلومات والانتقاء الطبيعي.
لقد انتقلنا للتو من نظام بدون معلومات إلى نظام به معلومات ، وبالكاد يحدث أي تغيير في النظام نفسه. كل ما فعلناه هو تقديم RNA عشوائي. الآن ، هل هذا صحيح؟ يقولون أن أجمل الأفكار يمكن قتلها بالحقائق القبيحة. وقد لا يكون هذا صحيحًا ، لكن لديه قوة تفسيرية عالية لدرجة أنني لا أصدق أنه ليس صحيحًا.
لذلك في الفتحات الحرارية المائية نحصل على بعض المواد الوسيطة لدورة كريبس. ولكن كيف اجتمعوا جميعًا كدورة؟ هل من المهم أن هذا يعمل كدورة وليس كسلسلة خطية من التفاعلات؟
غالبًا ما نركز على دورة كريبس التي تؤدي نفس تفاعلات توليد الطاقة مرارًا وتكرارًا. لكن دورة كريبس يمكن أن تعمل في كلا الاتجاهين. في الميتوكوندريا لدينا ، يزيل ثاني أكسيد الكربون والهيدروجين من الجزيئات الوسيطة لتوليد شحنة كهربائية على الغشاء من أجل الطاقة. ومع ذلك ، في العديد من البكتيريا القديمة ، تقوم بالعكس تمامًا: فهي تستخدم الشحنة الكهربائية الموجودة على الغشاء لتحفيز التفاعلات مع ثاني أكسيد الكربون والهيدروجين لصنع تلك المواد الوسيطة ، والتي تصبح سلائفًا لصنع الأحماض الأمينية اللازمة للنمو.
ولا يقتصر الأمر على البكتيريا القديمة - لا تزال خلايانا تستخدم دورة كريبس للتخليق الحيوي أيضًا. لقد عرفنا منذ الأربعينيات أن دورة كريبس يمكن أن تعمل في بعض الأحيان للخلف في خلايانا ، وأن جزيئاتها الوسيطة تستخدم أحيانًا كسلائف لصنع الأحماض الأمينية. تقوم الميتوكوندريا لدينا بموازنة عمليتين متعارضتين ، توليد الطاقة والتركيب الحيوي ، بناءً على احتياجات خلايانا. هناك نوع من الين واليانغ حول هذا.
لم تعمل دورة كريبس أبدًا كدورة حقيقية إلا في الخلايا الأكثر نشاطًا ، مثل عضلات طيران الحمام ، حيث تم اكتشافها لأول مرة. في معظم الخلايا ، تشبه دورة كريبس الدوران أكثر من كونها دورة ، حيث تأتي الأشياء وتخرج في نقاط مختلفة. وهو دوار يمكن أن يسير في كلا الاتجاهين ، لذا فهو نوع من الفوضى.
كيف كان ارتفاع الأكسجين مرتبطًا بالاتجاه المفضل لتدفق التمثيل الغذائي وتطور الحيوانات متعددة الخلايا الأولى؟
يبدو أن الحيوانات الأولى كانت تتطور عندما كانت مستويات الأكسجين منخفضة حقًا في معظم الأوقات. لقد زحفوا في الوحل المليء بالكبريتيد ، مثل الغازات في المجاري. احتاجت هذه الديدان المبكرة إلى بعض الأكسجين للزحف ، لكنها احتاجت أيضًا إلى إزالة السموم من كل هذا الكبريتيد والتعامل مع الكثير من ثاني أكسيد الكربون في بيئتها.
اتضح لي أن الطريقة الوحيدة للقيام بذلك هي من خلال امتلاك أنواع مختلفة من الأنسجة التي تؤدي وظائف مختلفة. بمجرد الزحف ، تحتاج إلى عضلات ، وتحتاج إلى نوع من الجهاز التنفسي. هذان نوعان مختلفان من الأنسجة ، أحدهما يجب أن يحتفظ بالأكسجين ويوفره عند الحاجة إليه ، بينما يحاول الآخر العمل في غياب الأكسجين. عليهم أن يقوموا بالكيمياء الحيوية بطرق مختلفة ، بتدفقات مختلفة خلال دورة كريبس الخاصة بهم. أنت مجبر نوعًا ما على القيام بأمرين أو ثلاثة أشياء في وقت واحد.
الآن ، على النقيض من ذلك ، كانت هناك مجموعة غامضة من الكائنات البسيطة تسمى حيوانات الإدياكاران. لقد عاشوا حوالي 200 متر في عمق المحيط وانقرضوا قبل الانفجار الكمبري قبل حوالي 540 مليون سنة ، عندما انخفضت مستويات الأكسجين في البيئة. لم يكن لدى الحيوانات الإدياكارية الكثير من تمايز الأنسجة ، ولم يكن بإمكانها سوى فعل شيء واحد كيميائيًا حيويًا في كل مرة. عندما انخفضت مستويات الأكسجين قبل العصر الكمبري ، لم يتمكنوا من التكيف مع البيئات الجديدة.
ولكن بمجرد أن يكون لديك مناديل متعددة ، يمكنك القيام بالأشياء بالتوازي. يمكنك موازنة ما يفعله هذا النسيج مع ما يفعله هذا النسيج. لا يمكنك القيام بالطاقة والتخليق الحيوي بشكل متساوٍ في نفس الوقت بسهولة شديدة - من الأسهل القيام بأحدهما أو الآخر. هذا النوع من الأيض يجبرنا على أن يكون لدينا استقلاب مختلف في أنسجة مختلفة.
لذا فإن تمايز الأنسجة لا يتعلق فقط بامتلاك جينات تقول ، "هذا سيصبح كبدًا ،" أو "هذا سيصبح نسيجًا عصبيًا." يسمح لأنماط الحياة التي لم تكن ممكنة من قبل ، ويسمح للديدان الأولى بالمرور من خلال الظروف السيئة التي قتلت كل شيء آخر. حدث الانفجار الكمبري بعد ذلك. عندما ارتفعت مستويات الأكسجين أخيرًا ، كانت هذه الديدان الممجدة ذات الأنسجة المتعددة هي العرض الوحيد في المدينة فجأة.
هذا يرتبط ببعض أفكارك حول السرطان. منذ السبعينيات ، ركزت معظم المؤسسات الطبية الحيوية التي تعمل على علاج ومنع السرطانات على الجينات المسرطنة. ومع ذلك ، فأنت تجادل بأن السرطان ليس مرضًا جينيًا بقدر ما هو مرض استقلابي. هل يمكنك أن تشرح لماذا؟
منذ حوالي 10 سنوات ، اندهش مجتمع السرطان من اكتشاف أنه في بعض أنواع السرطان ، يمكن أن تؤدي الطفرات إلى عودة أجزاء من دورة كريبس إلى الوراء. لقد كانت بمثابة صدمة كبيرة لأن دورة كريبس عادة ما يتم تدريسها على أنها تدور فقط للأمام لتوليد الطاقة. ولكن اتضح أنه في حين أن الخلية السرطانية تحتاج إلى طاقة ، فإن ما تحتاجه حقًا هو اللبنات الأساسية التي تعتمد على الكربون للنمو. لذلك بدأ مجال علم الأورام بأكمله في رؤية هذا الانعكاس في دورة كريبس كنوع من إعادة الأسلاك الأيضية التي تساعد الخلايا السرطانية على النمو.
تسبب هذا الاكتشاف أيضًا في إعادة تفسير حقيقة أن الخلايا السرطانية تنمو أساسًا من خلال ما يسمى بالتحلل الهوائي. في الواقع ، تتحول الخلايا السرطانية من حرق الأكسجين في الميتوكوندريا الخاصة بها للتنفس إلى التخمير للحصول على الطاقة مثل خلايا الخميرة ، حتى في وجود الأكسجين. عندما أبلغ أوتو واربورغ عن هذا منذ ما يقرب من 100 عام ، ركز على جانب الطاقة. لكن مجتمع السرطان يرى الآن أن هذا التغيير يتعلق بالنمو. من خلال التحول إلى تحلل السكر الهوائي للحصول على الطاقة ، تحرر الخلايا السرطانية الميتوكوندريا لأغراض أخرى. تحتوي الخلايا السرطانية على ميتوكوندريا اصطناعية لصنع اللبنات الأساسية للحياة.
صحيح أنك ترى طفرات في الجينات الورمية في السرطانات. لكن السرطانات لا تنتج ببساطة عن طفرة حتمية وراثية تجبر الخلايا على الاستمرار في النمو دون توقف. التمثيل الغذائي مهم أيضًا لتوفير بيئة متساهلة للنمو. يأتي النمو قبل الجينات بهذا المعنى.
ما الذي يجعلنا أكثر عرضة للإصابة بالسرطان مع تقدمنا في السن ، إن لم يكن تراكمًا للطفرات؟
أعتقد أن أي ضرر يلحق بالتنفس يؤدي إلى إبطاء دورة كريبس يزيد من احتمالية انعكاسه إلى التخليق الحيوي. مع تقدمنا في السن وتراكم جميع أنواع التلف الخلوي ، من المحتمل أن يبدأ هذا الجزء المركزي من عملية التمثيل الغذائي لدينا في التراجع ، أو عدم المضي قدمًا بشكل فعال. هذا يعني أنه سيكون لدينا طاقة أقل ؛ هذا يعني أننا سنبدأ في زيادة الوزن لأننا نبدأ في تحويل ثاني أكسيد الكربون الذي نخرجه مرة أخرى إلى جزيئات عضوية. يزداد خطر الإصابة بأمراض مثل السرطان لأن لدينا عملية التمثيل الغذائي المعرضة لهذا النوع من النمو.
يتحدث مجتمع علم الشيخوخة على هذا المنوال منذ 10 إلى 20 عامًا. أكبر عامل خطر للأمراض المرتبطة بالعمر ليس الطفرات. إنها قديمة. إذا تمكنا من حل العملية الأساسية للشيخوخة ، فيمكننا علاج معظم الأمراض المرتبطة بالعمر. يبدو الأمر بسيطًا للغاية من نواحٍ عديدة. هل سنعيش فجأة على 120 أو 800؟ لا أتوقع حدوث ذلك قريبًا. ولكن السؤال المطروح بعد ذلك هو ، لماذا لا؟
لماذا نتقدم في العمر؟ ما الذي يسبب الضرر الخلوي المتزايد؟
لقد اكتشفنا خلال السنوات الخمس أو الست الماضية أن وسيطة دورة كريبس هي إشارات قوية. لذلك إذا تباطأت الدورة وبدأت في العودة إلى الوراء ، فإننا نبدأ في تراكم المواد الوسيطة ، وتبدأ أشياء مثل السكسينات في النزف من الميتوكوندريا. يقومون بتشغيل وإيقاف آلاف الجينات ، ويغيرون الحالة اللاجينية للخلايا. الشيخوخة تعكس حالة التمثيل الغذائي لديك.
نميل إلى نسيان أن التمثيل الغذائي ربما يتضمن 20 مليار تفاعل في الثانية ، ثانية بعد ثانية ، في كل خلية منفردة في جسمك. إن الحجم الهائل للجزيئات التي يتم تحويلها باستمرار ، في كل هذه المسارات ، بما في ذلك قلب دورة كريبس ، هو أمر هائل. إنه نهر لا يرحم من ردود الفعل. لا يمكننا عكس تدفقه ، لكن ربما يمكننا أن نأمل في توجيهه بشكل أفضل قليلاً بين البنوك.
