يعتبر علاج الحرمان من الأندروجين (ADT) هو العلاج الأساسي لسرطان البروستاتا النقيلي ، ولكن التقدم إلى سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (CRPC) يكاد يكون عالميًا. في السنوات الأخيرة ، تم تطوير مثبطات مستقبلات الأندروجين (AR) ، بما في ذلك مضاد AR إنزالوتاميد.
على الرغم من نجاح هذه الأدوية في معظم الحالات ، إلا أنها قد تتوقف عن العمل في النهاية ، إلا أن هناك فهمًا محدودًا لكيفية حدوث هذا التغيير. دراسة جديدة من جامعة ميشيغان يقترح مركز روجيل للسرطان أن مثبطات مستقبلات الأندروجين يمكنها بشكل أساسي إعادة توصيل وإعادة تشكيل وظيفة أورام البروستاتا ، وفي بعض الحالات ، تجعلها أكثر عدوانية.
جوشي ألومكال ، دكتوراه في الطب ، أستاذ طب الأورام في عائلة ويتشا وأستاذ الطب الباطني ، الذي قاد فريقه هذا البحث بالتعاون مع مختبر Zheng Xia في معهد نايت للسرطان بجامعة أوريغون للصحة والعلوم ، "إن أكبر احتياج لم تتم تلبيته في العيادة في الوقت الحالي هو فهم الحلول البديلة للورم الذي يصبح مقاومًا لمستقبلات الأندروجين التي تستهدف الأدوية حتى نتمكن من تحديد أفضل السبل لعلاج المريض الذي بدأ الورم في النمو."
"بمجرد توقف إنزالوتاميد عن العمل ، هناك خيارات محدودة. لا نعرف كيف ولماذا تصبح معظم الأورام مقاومة ".
أراد العلماء فهم ما كان موجودًا في هذه الأورام في البداية ، وما حدث بعد أن بدأت الأورام في النمو على علاج إنزالوتاميد. تم تسجيل المرضى في تجربة طويلة الأمد لجمع الخزعات النقيلية قبل وبعد تطوير الورم لمقاومة العلاج. حصل العلماء على عينات متكررة من 21 مريضًا ، مما سمح لهم بفهم الآليات التي تلعب دورًا في ورم كل مريض.
Alumkal يقول ، "هذه هي أكبر مجموعة من الخزعات النقيلية المتطابقة قبل وبعد إنزالوتاميد. لفهم مقاومة الأدوية ، يقوم الباحثون في كثير من الأحيان بجمع عينات من بعض المرضى قبل العلاج ومن مجموعة مختلفة تكون أورامها مقاومة للعلاج. ومع ذلك ، فإن هذا النهج أقل دقة بكثير لأنه قد تكون هناك اختلافات كبيرة أخرى بين هؤلاء المرضى. لا يمكنك تحديد ما إذا كانت الاختلافات لها علاقة بالتعرض للعقاقير أو لها علاقة أكبر باختلاف الأورام فقط ، في البداية ".
تقدم طريقة أخذ العينات المتسلسلة صورة أوضح لكيفية ظهور مقاومة إنزالوتاميد.
بعد مقارنة العينة الأساسية بعينة التقدم من نفس المريض ، لم يجد العلماء تغييرات كبيرة في التعبير الجيني في معظم الأورام.
Alumkal يقول ، "إن برنامج التعبير الجيني للورم قبل العلاج بدا مشابهًا جدًا في التقدم أثناء تناول إنزالوتاميد أمر رائع للغاية. إنه يتحدث عن مدى قدرة معظم الأورام على التكيف والحفاظ على محرك مستقبلات الأندروجين على الرغم من العلاج بالإنزالوتاميد. "
لكن هذه لم تكن المفاجأة الوحيدة.
في ثلاث حالات من أصل 21 حالة ، لاحظ ألومكال وفريقه تحولًا عميقًا في توصيلات الأورام - أو برنامج التعبير الجيني -.
قال ألومكال ، كنا نعلم أن الأورام تصبح أحيانًا مستقلة عن الوقود ولا تعتمد على مستقبلات الأندروجين. وبدلاً من ذلك ، تعمل هذه الأورام على تشغيل برنامج التعبير الجيني الأكثر شيوعًا في الخلايا العصبية ، بدلاً من خلايا البروستاتا ، وتتحول إلى شكل عدواني يسمى سرطان البروستاتا العصبي الصماوي ".
في 15 في المائة من الحالات ، أصبحت الأورام أيضًا مستقلة عن الوقود لسبب آخر. تم توصيل هذه الأورام بشكل فريد وكانت أكثر اتساقًا مع نوع فرعي من سرطان البروستاتا يسمى سرطان البروستاتا السلبي المزدوج ، مما يعني أن الأورام لم تعد تحتوي على مستقبلات الأندروجين كمحرك. لكنهم أيضًا لم يصابوا بسرطان البروستاتا العصبي الصماوي ".
"في البداية ، جميع أورام البروستاتا تقريبًا تستهلك كميات كبيرة من الغازات: تعتمد على الوقود بشكل كبير ومدعومة بمستقبلات الأندروجين كمحرك. عند معالجتها بالعلاجات الهرمونية ، تظل معظم الأورام معتمدة على الوقود ولكنها تصبح أكثر كفاءة في استهلاك الوقود ، وقادرة على الانتقال لمسافات أبعد باستخدام كميات أقل من البنزين ".
"أظهر عملنا أن غالبية الأورام - حتى بعد تلقي إنزالوتاميد - تظل معتمدة على الوقود بشكل كبير ، مما يشير إلى أن الاستمرار في استهداف مستقبلات الأندروجين يمكن أن يحدث فرقًا هائلاً في هذه الأورام."
وجدت ألومكال أن ثلاثة أورام تحولت إلى سرطان البروستاتا المزدوج السلبي - على غرار السيارة الكهربائية. تم استبدال محرك البنزين بمجموعة متميزة تمامًا من الآلات التي سمحت للأورام بالنمو والبقاء على قيد الحياة. "طفرات الحمض النووي الموجودة في خزعات خط الأساس والتقدم من هذه الأورام المحولة كانت هي نفسها ، مما يشير بقوة إلى أن إنزالوتاميد أعاد توصيل محرك الورم الأصلي المعتمد على الوقود ليصبح مستقلاً عن الوقود عند تقدم المرض. إنه تحول دراماتيكي لتلتف حولك ".
اكتشف فريق Alumkal جينات معينة تم التعبير عنها بشكل كبير في الأورام الأساسية التي تطورت في النهاية إلى سرطان البروستاتا المزدوج السلبي ، على الرغم من حقيقة أن الأورام الأساسية لها مظهر مماثل تحت المجهر. تشير هذه النتيجة إلى أن بعض الأورام موجودة في حالة هجينة ، تعتمد في البداية على الوقود ولكنها عرضة للتطور إلى سرطانات البروستاتا السلبية المزدوجة بعد العلاج بالإنزالوتاميد.
ألومكال يقول, "تشير نتائج طريقة أخذ العينات المتسلسلة إلى أن إنزالوتاميد يتسبب في تكيف الأورام ، بشكل كبير في بعض الحالات."
ألومكال يلاحظ ذلك "التوقيع الجيني الذي حدده أولي ، والفريق لديه المزيد من العمل للقيام به. لا يزال ، حقيقة أن الحمض النووي تبدو متشابهة في المحولات تشير بقوة إلى أن إنزالوتاميد يعيد برمجة الأورام. لدينا المزيد من العمل الذي يتعين علينا القيام به ، ولكن قد يكون من الممكن مقدمًا تحديد المرضى الأكثر عرضة لخطر أن يصبح ورمهم مستقلاً عن الوقود بعد العلاج بأدوية مثل إنزالوتاميد. "
المرجع مجلة:
- Westbrook ، TC ، Guan ، X. ، Rodansky ، E. et al. يوضح التنميط النسخي لخزعات المريض المتطابقة المحددات الجزيئية لدونة النسب التي يسببها إنزالوتاميد. نات كومون 13 ، 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
