تنتج الأورام عن تراكم الطفرات الجينية التي تزيد الخطر مع تقدم العمر. ومع ذلك ، على عكس البشر ، يبدو أن الأفيال تخالف هذا الاتجاه. على الرغم من حجم الجسم الكبير ومتوسط العمر المتوقع مقارنة بالبشر ، يقدر معدل وفيات الأفيال بالسرطان بأقل من 5٪ (بدلاً من 25٪ عند البشر).
تمتلك الأفيال 20 نسخة من الجين p53 ، المعروف باسم "حارس الجينوم". وفقًا للعلماء ، ترتبط مقاومة الأفيال العالية للسرطان بهذه الجينات.
في دراسة جديدة ، قام علماء من سبع مؤسسات بحثية ، بما في ذلك جامعة أكسفورد و جامعة إدنبره، استخدم النمذجة المعلوماتية الحيوية الرائدة لتحديد التفاعلات الجزيئية لبروتين p53 المعروف أنه يوفر الحماية ضد السرطان.
ينظم P53 آليات إصلاح الحمض النووي. كما أنه يوقف نمو الخلايا غير المنضبط. يحدث تنشيط هذا البروتين عند تلف الحمض النووي. عند التنشيط ، يساعد في تنسيق الاستجابة التي توقف تكرار الحمض النووي مؤقتًا وتصلح أي نسخ غير مصححة من الخلية. في الخلايا المنسوخة ذات الحمض النووي غير التالف ، يكون نشاط إصلاح البروتين p53 غير ضروري ويتم تعطيله بواسطة بروتين آخر ، وهو الجين الورمي MDM2 E3 ubiquitin ligase.
تكاثر الخلايا السليمة وتتكاثر ، وإصلاح الخلايا التالفة ، والقضاء على الخلايا مع إصلاحات فاشلة أو أضرار كبيرة تعتمد على التفاعل المنظم ، أو "المصافحة" بين p53 و MDM2.
يبدو أن الأفيال لديها 40 أليلاً ، أو نسخة ، من عشرين جينة p53 ، لكن كل منها يختلف قليلاً من الناحية الهيكلية. وهذا يعطي الأفيال نطاقًا أوسع من التفاعلات الجزيئية المضادة للسرطان مقارنة بالبشر مع أليلين فقط من جين واحد.
بفضل التحليل الكيميائي الحيوي والمحاكاة الحاسوبية ، يمكن للعلماء التمييز بين تفاعل المصافحة بين الأشكال الإسوية p53 المختلفة للفيل و MDM2. وجدوا أن الاختلافات الطفيفة في التسلسل الجزيئي تسبب تراكيب جزيئية مختلفة لكل جزيء من جزيئات p53. تغير الاختلافات الهيكلية الطفيفة بشكل كبير البنية ثلاثية الأبعاد للشكل الإسوي والمصافحة بين p53 و MDM2.
وجد فريق البحث أنه نظرًا للتغيرات في تسلسل الترميز والبنية الجزيئية ، فقد أفلت العديد من p53 من التفاعل مع MDM2 الذي كان سيؤدي عادةً إلى تعطيلها.
قال المؤلف المشارك البروفيسور روبن فاهرايوس ، INSERM ، باريس: "هذا تطور مثير لفهمنا لكيفية مساهمة البروتين p53 في منع تطور السرطان. في البشر ، يكون نفس البروتين p53 مسؤولاً عن تحديد ما إذا كان يجب على الخلايا التوقف عن التكاثر أو الدخول في موت الخلايا المبرمج ، ولكن كان من الصعب توضيح كيفية اتخاذ p53 لهذا القرار. إن وجود العديد من الأشكال الإسوية p53 في الأفيال بقدرات مختلفة للتفاعل مع MDM2 يوفر نهجًا جديدًا مثيرًا لإلقاء ضوء جديد على نشاط مثبط الورم في p53. "
المؤلف المراسل ، الدكتور كونستانتينوس كاراكوستيس ، جامعة برشلونة المستقلة ، وأشار: "من الناحية المفاهيمية ، فإن تراكم تجمعات p53 المعدلة هيكليًا ، والتي تنظم بشكل جماعي أو متآزر الاستجابات للضغوط المتنوعة في الخلية ، ينشئ نموذجًا ميكانيكيًا بديلًا لتنظيم الخلية ذي الأهمية المحتملة العالية للتطبيقات الطبية الحيوية."
المرجع مجلة:
- Monikaben Padariya و Mia-Lyn Jooste et al. تطور الفيل p53 الأشكال الإسوية التي تفلت من القمع والسرطان بوساطة MDM2. علم الأحياء الجزيئي وتطور، المجلد 39 ، العدد 7 ، يوليو 2022 ، msac149. DOI: 10.1093 / مولبيف / msac149
