العلاج بالبروتونات FLASH: الكشف عن تقنية التوصيل المثلى

يوفر العلاج الإشعاعي FLASH – توصيل الإشعاع العلاجي بمعدلات جرعات عالية جدًا – إمكانية تقليل سمية الأنسجة الطبيعية بشكل كبير مع الحفاظ على النشاط المضاد للورم. في حين أن جميع الدراسات تقريبًا حتى الآن كانت ما قبل السريرية، إلا أن علاج المريض الأول مع FLASH في مستشفى جامعة لوزان في عام 2019، وتم إجراء أول تجربة سريرية على البشر الانتهاء من الاستحقاق في العام الماضي.

استخدمت معظم دراسات FLASH قبل السريرية، بالإضافة إلى علاج المرضى، الإلكترونات. لكن أنظمة العلاج بالبروتونات يمكنها أيضًا تقديم معدلات جرعات فلاش، ويمكن أن تكون واعدة بشكل خاص للاستخدام السريري، حيث توفر توزيعًا أكثر توافقًا للجرعات من الإلكترونات والقدرة على علاج الأورام العميقة. يمكن تسليم حزم البروتون باستخدام تقنيات مختلفة تخلق هياكل مميزة لمعدل الجرعة المكانية والزمانية. إذن ما هي الطريقة المثلى لتوصيل حزم البروتونات الفلاشية؟

فريق بقيادة اريك ديفندرفر من جامعة بنسلفانيا يستخدم النمذجة الحاسوبية لمعرفة ذلك. Diffenderfer (يقدم نيابة عن المؤلف الأول راي يانغ من BC Cancer) عمل المجموعة لتحديد جوانب بنية معدل جرعة البروتون التي تزيد من تأثير FLASH.

قام الباحثون بمحاكاة أربعة أنماط لتوصيل البروتون فلاش: مسح شعاع القلم الرصاص (PBS)، والذي يوفر أعلى معدل جرعة بؤرية لحظية؛ التشتت المزدوج باستخدام مرشح التلال؛ التشتت المزدوج المشكل بالمدى باستخدام عجلة المغير الدوارة؛ ونهج PBS-RF الهجين الذي يتم فيه تسليم شعاع القلم الرصاص من خلال مرشح التلال لتشعيع جميع الأعماق في وقت واحد.

ثم قاموا بمقارنة تأثير أوضاع توصيل FLASH المختلفة هذه على الحفاظ على الأنسجة الطبيعية. وعلى وجه الخصوص، قاموا بفحص ثلاثة مقاييس بديلة للحفاظ على الأنسجة: تأثير استنفاد الأكسجين؛ حركية تكوين الأنواع الجذرية العضوية؛ وبقاء الخلايا المناعية المنتشرة.

لنمذجة هذه المقاييس، تم استخدام كل تقنية لتقديم خطة ذروة براغ منتشرة ومكافئة مكانيًا مع 11 طبقة طاقة إلى هدف 5 × 5 × 5 سم. تم تعريف خرج السيكلوترون لـ FLASH على أنه تيار شعاع قدره 500 nA، مما يعطي معدل جرعة يبلغ حوالي 2 Gy / ms عند ذروة Bragg.

يحسب النموذج توزيعات الجرعة المكانية باستخدام بيانات الآلة من نظام العلاج بالبروتون IBA في بنسلفانيا. ثم استخدم الفريق مخرجات النموذج لتحديد المعلمات الفيزيائية الإشعاعية والكيميائية الإشعاعية والبيولوجية الإشعاعية المذكورة أعلاه، على أساس فوكسل تلو الآخر. وأشار Diffenderfer إلى أن مرونة النموذج تتيح تحسين المعلمات للمقارنة مع الأدلة التجريبية الجديدة.

قام الباحثون أولاً بفحص تعديل الحساسية الإشعاعية عبر تأثير الأكسجين: الفرضية القائلة بأن استنفاد الأكسجين بمعدلات جرعات عالية للغاية يحاكي نقص الأكسجة في الأنسجة الطبيعية، مما يجعلها أكثر مقاومة للإشعاع. أظهر ديفيندرفر كيف أنه عند معدلات الجرعات العالية للغاية، يحدث استنفاد الأكسجين العابر بشكل تفاضلي عبر المكان والزمان ويقلل من ترسب الجرعة الفعالة.

وقام الفريق بحساب استنفاد الأكسجين واستعادته المعتمد على معدل الجرعة، وتحديد ترسب الطاقة مقابل تركيز الأكسجين لجميع أوضاع التوصيل الأربعة. أظهرت تقنية PBS-RF الهجينة التحول التنازلي الأكثر أهمية في تركيز الأكسجين.

الأكسجين هو مجرد واحد من العديد من الأنواع التي تعتمد على معدل الجرعة والتي تسهل تكوين الجذور العضوية، وهي مقدمة معروفة لتلف الحمض النووي. بعد ذلك، استخدم الباحثون معادلات المعدل الكيميائي الإشعاعي لتحديد تركيز الجذور العضوية مع مرور الوقت، مع استخدام المنطقة التراكمية تحت المنحنى كمقياس بديل لتلف الحمض النووي. بالنسبة لجميع طرق التسليم الأربعة، أدى FLASH إلى تقليل مستوى الضرر مقارنةً بالإشعاع التقليدي المقابل.

هناك آلية محتملة أخرى مقترحة لشرح تأثير FLASH في الحفاظ على الأنسجة، وهي تقليل الموت الناجم عن الإشعاع للخلايا المناعية المنتشرة بمعدلات جرعات عالية جدًا. وللتحقق من ذلك، نفذ الفريق نموذجًا إشعاعيًا بيولوجيًا يأخذ في الاعتبار كيفية تقاطع الإشعاع مع تجمع الدم المنتشر لتحديد مدى بقاء الخلايا المناعية على قيد الحياة.

كشف رسم نسبة الخلايا المناعية المقتولة كدالة لمعدل الجرعة للتقنيات الأربعة أن برنامج PBS يسبب أكبر قدر من موت الخلايا، على الأرجح لأنه يسمح بتعرض أجزاء مختلفة من تجمع الدم للإشعاع في معظم الأوقات.

بشكل عام، اتفقت النماذج الآلية الثلاثة جميعها على تصنيفاتها، مع ملاحظة أكبر قدر من الحفاظ على الأنسجة في نموذج PBS-RF. كانت تقنيات التوصيل الأقل فعالية هي PBS، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أوقات التكاثر الطويلة المتأصلة (خاصة لتبديل طبقة الطاقة) مما يسمح بتجديد الأكسجين بشكل كبير، وزيادة الاحتفاظ بالجذور وتقليل بقاء الخلايا المناعية.

وخلص ديفندرفر إلى القول: "لقد حددنا الاختلافات في بنية معدل الجرعة المكانية والزمانية لتقنيات التوصيل المختلفة وكيف يؤثر ذلك على الحفاظ على الأنسجة بمعدلات جرعات عالية للغاية، بطريقة أكثر دقة من مجرد النظر إلى معدل الجرعة المتوسطة في الميدان". يمكن أن تمهد النتائج التي توصل إليها الفريق الطريق لفهم وتكييف البنية المكانية والزمانية لخطط العلاج بالبروتونات بشكل أفضل لتحقيق أقصى قدر من تأثير FLASH.