في ساعاتنا الخلوية، وجدت مدى الحياة من الاكتشافات | مجلة كوانتا

هذا الصباح، عندما أشرقت الشمس، فتح مليارات البشر أعينهم وأدخلوا إلى أجسادهم شعاعًا من الضوء من الفضاء. عندما يضرب تيار الفوتونات شبكية العين، تنطلق الخلايا العصبية. وفي كل عضو، في كل خلية تقريبًا، تحركت آلات معقدة. تعمل الساعة البيولوجية لكل خلية، وهي عبارة عن مجموعة معقدة من البروتينات التي ترتفع مستوياتها وتنخفض مع الشمس، على العمل.

تعمل هذه الساعة على مزامنة أجسامنا مع دورة الضوء والظلام للكوكب من خلال التحكم في التعبير عن أكثر من 40% من الجينوم الخاص بنا. يتم نسخ جينات الإشارات المناعية، ورسائل الدماغ، وإنزيمات الكبد، على سبيل المثال لا الحصر، لتكوين البروتينات عندما تقول الساعة أن الوقت قد حان.

هذا يعني أنك، من الناحية البيوكيميائية، لست نفس الشخص في الساعة 10 مساءً كما هو الحال في الساعة 10 صباحًا. وهذا يعني أن الأمسيات هي وقت أكثر خطورة لتناول جرعات كبيرة من مسكن الألم الأسيتامينوفين: تصبح إنزيمات الكبد التي تحمي من الجرعة الزائدة نادرة. ويعني أن اللقاحات تعطى في الصباح والمساء تعمل بشكل مختلفوأن العاملين في المناوبات الليلية، الذين يخالفون ساعاتهم بشكل مزمن، لديهم معدلات أعلى من أمراض القلب والسكري. الأشخاص الذين تعمل ساعاتهم بسرعة أو ببطء يقعون في فخ حالة بشعة من اضطراب الرحلات الجوية الطويلة الدائم.

تقول لي عالمة الكيمياء الحيوية كاري بارتش: "نحن مرتبطون بهذا اليوم بطرق أعتقد أن الناس يتجاهلونها". وقالت إنه إذا فهمنا الساعة بشكل أفضل، فقد نتمكن من إعادة ضبطها. وبهذه المعلومات، يمكننا تشكيل علاج للأمراض، من مرض السكري إلى السرطان.

لأكثر من ربع قرن، عاش بارتش بين منسقي الساعة البيولوجية، وهي البروتينات التي يتحكم صعودها وهبوطها في عملها. بصفتها باحثة ما بعد الدكتوراه، أنتجت التصور الأول من زوج البروتينات المقيد في قلبه، CLOCK وBMAL1. منذ ذلك الحين، واصلت إظهار التفافات وتقلبات تلك البروتينات وغيرها من بروتينات الساعة، بينما كانت ترسم كيف تؤدي التغييرات في بنيتها إلى إضافة أو طرح الوقت من اليوم. إن إنجازاتها في السعي وراء تلك المعرفة جلبت لها بعضًا من أعلى درجات التكريم في هذا المجال من العلوم: جائزة مارغريت أوكلي دايهوف من الجمعية الفيزيائية الحيوية في عام 2018، و جائزة الأكاديمية الوطنية للعلوم في البيولوجيا الجزيئية في عام 2022.

بينما تتحدث بارتش، فإن إحساسها بقسوة الوقت - حقيقة أنه يغيرنا، سواء أردنا ذلك أم لا - يلقي بصوتها بإلحاح هادئ. اتخذت رحلتها منعطفًا غير متوقع؛ في ذروة حياتها المهنية، كان عليها أن تتراجع عن مقعد المختبر. في عام 2020، عن عمر يناهز 47 عامًا، تم تشخيص إصابتها بالتصلب الجانبي الضموري، المعروف أيضًا باسم مرض لو جيريج. في المتوسط، يعيش الأشخاص من ثلاث إلى خمس سنوات بعد تشخيص إصابتهم بمرض التصلب الجانبي الضموري.

لكن ذلك لم يمنعها من التفكير في بروتينات الساعة.

تتأملها، ورأسها مائل، والضوء يتلألأ من نظارتها، بينما نجلس في غرفة معيشتها في التلال القريبة من سانتا كروز، كاليفورنيا. إنها فترة الظهيرة، أي حوالي ست ساعات منذ أن دفعت فوتونات الشمس CLOCK وBMAL1 إلى العمل في خلاياها وخلايا كل إنسان على الساحل الغربي.

في عين عقلها، يمكنها رؤية البروتينات، كل منها عبارة عن شريط من الأحماض الأمينية مطوي حول نفسه. يتمتع BMAL1 بخصر يشبه CLOCK مثل الراقصات. في كل فجر، يأخذ الزوجان مكانهما على كتلة الجينوم الملتفة بكثافة ويستدعيان الإنزيمات التي تكتب الحمض النووي. وعلى مدار اليوم، تتسبب هذه البروتينات في خروج بروتينات أخرى من آلية الخلية، بما في ذلك العديد منها الذي يؤدي في النهاية إلى كسوف قوتها. وجدت ثلاثة بروتينات مقابض على CLOCK وBMAL1 حوالي الساعة 10 مساءً، مما أدى إلى إسكاتها وتجريدها من الجينوم. يتغير مد نسخ الحمض النووي. وأخيرًا، في أعماق الليل، يمسك بروتين رابع بعلامة في نهاية BMAL1 ويمنع أي تنشيط آخر.

تتحول الثواني إلى دقائق، والدقائق إلى ساعات. الوقت يمضي. تدريجيا، تتحلل الرباعية القمعية من البروتينات. في الساعات الأولى من الصباح، يتم تصنيع الساعة وBMAL1 مرة أخرى لتجديد الدورة.

في كل يوم من حياتك، يربط هذا النظام بيولوجيا الجسم الأساسية بحركة الكوكب. كل يوم من حياتك، طالما استمر. لا أحد يفهم هذا بشكل أعمق من بارتش.

الكيمياء والساعات

في الصيف الذي سبق الصف الخامس، عندما كانت بارتش في العاشرة من عمرها، كسر والدها، الذي كان نجارًا، معصمه أثناء لعب كرة القدم. وبينما كان ينتظر شفاءه، درس الكيمياء في كلية المجتمع المحلي. لقد أوضح لها كيفية موازنة معادلة كيميائية في فناء منزلهم خارج سياتل، على سبورة مستندة على شجرة. كانت تلك مقدمة لها في الكيمياء.

قالت: «ما زلت أتذكر أنني كنت أفكر كيف كانت الدقة الرياضية للكيمياء رائعة للغاية، ومختلفة تمامًا عن علم الأحياء الذي كنا نتعلمه في المدرسة في ذلك العمر».

عندما تتذكر سنوات دراستها الجامعية في جامعة واشنطن، تعترف بضحكة مكتومة أن بعض ما يتبادر إلى ذهنها هو ذكريات حضور الحفلات الموسيقية - القيادة إلى أولمبيا لحضور عروض سليتر-كيني، ورؤية مدوني ونيرفانا - واستمتاعها بالموسيقى. كتب لمؤلفين مثل Ursula Le Guin. لكنها كانت أيضًا مفتونة بفصل دراسي عن كيمياء الأنظمة الحية. بعد التخرج، ذهبت للعمل كفنية في جامعة أوريغون للصحة والعلوم في بورتلاند. وكل يوم، أصبحت تحب البحث أكثر. في عام 2000، انتقلت هي وصديقها جيمس، وهو موسيقي ومصمم جرافيك، إلى جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل حتى تتمكن من بدء الدكتوراه.

وبعد وقت قصير من وصولها، التقت بالشخص الذي سيعرّفها على الساعة. أخذت فصلًا دراسيًا مع عالم الأحياء الجزيئي عزيز سانكارالمعروف بعمله في إصلاح الحمض النووي. وقالت: "لقد أذهلتني الدقة الجميلة التي علمنا بها المفاهيم العلمية الأساسية". "لقد قلت، يا صاح، هذا الرجل ذكي جدًا". سانجار، من سيفعل ذلك الفوز بجائزة نوبل في عام 2015، كان يدرس فئة من البروتينات تسمى كريبتوكروم، والتي تشمل بروتينات الساعة CRY1 وCRY2. كل كائن حي، من البكتيريا الزرقاء إلى أشجار الخشب الأحمر، لديه ساعة، لكن البروتينات التي تحرك كل نظام مختلفة. في الثدييات، البروتينات الأكثر أهمية بخلاف CLOCK وBMAL1 هي أشكال PER وCRY.

عندما كان طالب دراسات عليا في مختبر سانجار، اكتشف بارتش أن CRY1 لديه ذيل غامض وغير منظم. لم يكن أحد يعرف ما يفعله هذا الجزء من البروتين، ولكن مرة أخرى، لم يعرف أحد حقًا كيف أدت أي من ملفات وأشرطة بروتينات الساعة إلى تأثيراتها الرائعة. ولدهشة بارتش، لم يبدو أن أحدًا يهتم كثيرًا أيضًا. جوزيف تاكاهاشي وكان وزملاؤه في جامعة نورث وسترن قد حددوا جينات CLOCK وBMAL1 التي حظيت بإشادة كبيرة قبل بضع سنوات فقط؛ كان الافتراض غير المعلن بين العديد من العلماء هو أن الرفع الثقيل قد تم.

ولم يبقى حتى غير معلن. وفي مؤتمر عُقد في عام 2002، شاركت بارتش مع اثنين من زملائها رغبتها في فهم بنية البروتينات. "لماذا؟" وكان ردهم: نحن نعرف كل شيء بالفعل. اختلف بارتش مع ذلك بأدب ولكن بشكل قاطع.

عندما تخرجت، ذهبت للعمل في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس كباحثة ما بعد الدكتوراه في مختبر كيفن غاردنر، عالم في الكيمياء الحيوية والأحياء الهيكلية يعمل الآن في مركز أبحاث العلوم المتقدمة في مركز الدراسات العليا بجامعة مدينة نيويورك. وهناك كانت تأمل أن تتمكن من رؤية بروتينات الساعة بشكل أكثر وضوحًا من خلال تعلم استخدام تقنيتين صعبتين ولكن قويتين.

شاعر الظل

"البروتين الدائري يلامس البروتين المربع يساوي السحر": هكذا يلخص جاردنر الغموض المحيط بالبنية الجزيئية، والذي، حسب تجربته، يكتفي العديد من علماء الأحياء بقبوله، حيث لا يمكن لأحد التركيز على كل جانب من جوانب كل نظام. لكنه تعرف في بارتش على روح شقيقة، شخص مدفوع إلى تفكيك البروتينات وفهمها، وموهوب بذاكرة موسوعية تقريبًا للأدب الخاص بالساعة البيولوجية.

من خلال العمل معه، تعلم بارتش علم بلورات البروتين: كيفية مزج المحاليل التي يتبلور منها البروتين المنقى؛ وكيفية تسليط الأشعة السينية عبر تلك الشبكة البلورية؛ كيفية استنتاج شكل البروتين من الظلال الدقيقة في نمط الحيود. عالم البلورات يشبه شاعر الظلال - روزاليند فرانكلين، التي مكنت صورها واتسون وكريك من استنتاج بنية الحمض النووي، كانت عالمة بلورات. بالنسبة لبارتش، وعدت الصور الرمادية الضبابية لعلم البلورات بإلقاء نظرة خاطفة على الهياكل التي خططت لمتابعتها طوال حياتها.

ومع ذلك، فإن علم البلورات له حدود. ويمكنه فقط الكشف عن أشكال البروتينات المستقرة بدرجة كافية للتبلور، كما أنه يوفر فقط لمحة سريعة عن تلك الهياكل المجمدة. عرف بارتش أن الأشكال الثابتة التي تمثل البروتينات في المخططات المدرسية تحجب الحقيقة. قد يطعن البروتين ساقيه، أو يلتوي مثل السقاطة، أو يتفكك ويطوي نفسه في شكل جديد غريب. تكون بعض البروتينات أيضًا مضطربة للغاية، حيث تربط خيوط السباغيتي الطويلة المرنة من الأحماض الأمينية مناطقها الأكثر ترتيبًا.

ولهذا السبب ظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي، أو NMR، أيضًا في خطة بارتش. في الرنين المغناطيسي النووي، يتم وضع محاليل البروتين عالية النقاء داخل المغناطيس وضربها بموجات الراديو. ويمكن للاضطرابات المغناطيسية الناتجة في نواتها الذرية، والتي يتم تجميعها وعرضها بواسطة البرامج، أن تكشف عن ترتيب ذرات البروتين للعين المميزة. إذا تم ضبط شروط القياس بشكل صحيح، فيمكنك استنتاج كيفية تحرك البروتين أثناء ربطه بشريكه، أو كيف يتعرض لتغير في درجة الحرارة، أو كيف ينتقل من حالة إلى أخرى. عندما تنظر بارتش إلى تناثر قوس قزح من بيانات الرنين المغناطيسي النووي على مخطط XY، فإنها ترى الحركات السريعة لمجموعات الربط المعدنية والطي البطيء للبروتين.

عندما قام قسمها في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس بتعيين تاكاهاشي، عالمة الوراثة التي حددت جينات CLOCK وBMAL1، قالت بسعادة: "من الأفضل أن تصدق أنني لمحت نفسي". وبحلول الوقت الذي غادرت فيه الجامعة، كانت هي وتاكاهاشي وزملاؤهما قد أنتجوا صورة لمجمع CLOCK-BMAL1 من خلال علم البلورات.

في عام 2011، انتقل بارتش مع جيمس وابنهما الصغير للبدء معملها وفي جامعة كاليفورنيا، سانتا كروز، كانت تبدأ من الصفر. لم يكن لديها أي مشاريع من باحثة ما بعد الدكتوراه لتستمر فيها. لم يكن لديها سوى تفرد رؤيتها لفهم الساعة، وأخيراً الأدوات اللازمة لتحقيقها.

الساعة البروتينية

خارج نافذة مكتب بارتش في UCSC، توجد أعمدة من مرشح الضوء عبر سعف الخشب الأحمر. يقع مبنى العلوم الفيزيائية في غابة، حيث تزدهر العفن الغروي وتميل الأشجار أوراقها في طاعة لساعاتها البيولوجية. داخل الطلاب والمتنزهين الذين يقطعون أرض الغابة المطحونة، ينشغل كل من CLOCK وBMAL1 والجزيئات المصاحبة لهما بإنتاج مزيج من البروتينات في الجسم بعد الظهر. وهنا أتيحت الفرصة لبارتش لإلقاء نظرة أعمق على الميكانيكا الحيوية للزمن.

منذ البداية، كانت تتجه إلى منطقة مجهولة. قال: "كاري فريدة للغاية". بريان زولتوفسكي من جامعة جنوب ميثوديست، والتي كانت باحثة ما بعد الدكتوراه في مختبر جاردنر معها. يمكنه الاعتماد من ناحية على المختبرات التي تركز على البيولوجيا الهيكلية الجوهرية لساعة الثدييات. المهارات المطلوبة مقصورة على فئة معينة، كما أن خطر إنفاق سنوات من الجهد من أجل تحقيق تقدم ضئيل كبير جدًا.

ومع ذلك، خاض بارتش في المجهول وبدأ في إرسال الرسائل. مع تلميذتها تشيلسي جوستافسون و هايان شو من جامعة ممفيس، وجدت أن CRY1 يُسكت BMAL1 من خلال الارتباط التنافسي به الذيل المتلوي والمضطرب; إذا تحور الذيل، فإن الساعة تنحرف عن إيقاعها أو حتى تتفكك تمامًا. مع تلميذتها أليسيا مايكلوجدت أن CLOCK يتعارض مع CRY1 عن طريق الخيوط حلقة في الجيب عليه؛ إذا دمرت الطفرة الجيب، فلن يرتبط الاثنان. إن الطفرة في PER2 تجعله أقل توافقًا مع شركائه الملزمين ويجعله كذلك عرضة للتدهور; هذا العيب يتقدم الساعة بمقدار ساعة ونصف. اتجاه رابطة واحدة في ذيل BMAL1 يمكن تقصير اليوم. بدأت قطع الساعة بالخروج من الظلام.

لقد صنعت اسمًا لنفسها كجامعة لجميع التغييرات التي يمكن أن تسرع الساعة، أو تبطئها، أو تسكتها تمامًا. وقال زولتوفسكي: "تحاول كاري الوصول إلى مستوى فهم حركات البروتين الفردية". كلما قضت بارتش وقتًا أطول مع بروتينات الساعة المتحولة، تمكنت من رؤيتها بشكل أفضل في ذهنها وفهم كيفية استجابتها لدواء أو طفرة.

أعطت النتائج التي توصلت إليها علم الأحياء الزمني رؤية جديدة لكيفية عمل بروتينات الساعة. وقال "ما اكتشفه كاري مرارا وتكرارا هو أن الكثير من البيولوجيا المهمة تأتي من أجزاء البروتينات غير المنظمة والمرونة والديناميكية للغاية". آندي ليوانج من جامعة كاليفورنيا، ميرسيد، عالم الأحياء البنيوية الذي يدرس الساعة في البكتيريا الزرقاء. "إن ما تفعله بالرنين المغناطيسي النووي هو أمر بطولي."

بحلول عام 2018، كان بارتش قد فاز بجوائز وجمع مجموعة هائلة من المنح. جلست في مجالس إدارة الجمعيات العلمية. لقد أنجبت ابنًا ثانيًا، وقامت بتجنيد مجموعة من الطلاب وطلاب ما بعد الدكتوراه مستلهمين رؤيتها. بريا كروسبي، وهي باحثة ما بعد الدكتوراه مؤخرًا في مختبرها، تتذكر لقاء بارتش في إحدى الحفلات وشعرت بالرهبة. كان شغف بارتش بفهم الساعة واضحًا، وبدا أنها تمتلك كل البيانات المتعلقة بها في متناول يدها.

في ذلك الوقت بدأت يداها في التشنج.

وجع في الأشغال

في البداية كانت أشياء صغيرة. قالت: "سوف تتجمد يدي للحظة". "أنت تعلم أن هذا ليس صحيحًا." اقترح الأطباء أنه كان الإجهاد. لم يكن الأمر كذلك حتى يونيو 2020، عندما عادت إلى مختبرها بعد أشهر من الإغلاق بسبب جائحة كوفيد-19 ووجدت أن الدرج مرهقها، ودفعت من أجل إجابة أفضل. وبعد ما يقرب من ستة أشهر، تم تشخيص حالتها بأنها: التصلب الجانبي الضموري (ALS)، أو التصلب الجانبي الضموري.

يقتل التصلب الجانبي الضموري الخلايا العصبية الحركية ويدمر القدرة على التحكم في الحركات. المهارات الحركية الدقيقة تأتي أولاً، تليها القدرة على المشي والتحدث. وفي نهاية المطاف، تختفي الخلايا العصبية التي تتحكم في عملية التنفس. بعد التشخيص، يميل الناس إلى العيش بضع سنوات فقط.

أحب بارتش العمل على طاولة المختبر. اشتهرت بين طلابها بإجراء تجارب أولية بنفسها لمعرفة ما إذا كانت الفكرة لها إمكانات. لقد كان مشهدها مألوفًا في المختبر، وهي تتجول بدلاء الثلج المملوءة بأنابيب البروتين.

وتذكرت قائلة: "آخر إعداد لي للبروتين كان في شهر يناير، منذ حوالي عامين". "الذي - التي الورق في الطبيعة - كان لدينا الهيكل الأولي. كنا نحاول إجراء طفرات لمعرفة ما إذا كان يحتوي على الماء. … لقد تغلبت على نصف المتحولين، وقلت: “يا إلهي”. شعرت بأن دلو الثلج مثل الرصاص بين ذراعيها.

يستخدم بارتش الآن كرسيًا متحركًا مزودًا بمحرك. تم تركيب أزرار في مبنى المختبر لتتمكن من فتح الأبواب، ويقودها جيمس إلى العمل. وهي لا تزال تعمل بدوام كامل، حيث تجتمع مع الطلاب، وترسل رسائل البريد الإلكتروني، وتحلم بتجارب جديدة. لقد أصبح التحدث أكثر صعوبة، لكن عقلها لم يتأثر. في بعض الأحيان يبدو أن المجهول يرتفع ويهددها الحزن بالتغلب عليها، لكنها تترك تلك اللحظات تمر. قالت: "أحاول أن أعيش".

لا يزال هناك اليوم. واليوم واليوم واليوم، ما دامت الدورة قادرة على تكرار نفسها.

حقائق عالمية عن الزمن

إنه صباح ضبابي من شهر مايو، بعد حوالي أربع ساعات من رقص CLOCK وBMAL1. في مكتب بارتش هي و ديكشا شارما، وهو طالب دراسات عليا في المختبر، يناقشون شغفهم بأجزاء البروتين المطوية التي تسمى نطاقات PAS. يقول بارتش: "نحن مثل حبتين من البازلاء في جراب". يقوم شارما باختبار ما إذا كان من الممكن استهداف نطاقات PAS في CLOCK وBMAL1 بواسطة مكتبة من الأدوية للتحكم في الساعة. يقول بارتش: "نعتقد أن هذا الأمر قابل للتنفيذ".

في مساحة المختبر، تعمل مجموعة من الطلاب وباحثي ما بعد الدكتوراه. رافائيل روبلز يلوح ويبتسم من على المقعد حيث يقوم بتجهيز الأنابيب لتحضير البروتين. أصبح عدد الطلاب الجامعيين أقل مما كان عليه من قبل، ربما لأن بارتش لم يعد يقوم بالتدريس. طالبة الدراسات العليا لها ميغان تورجريمسون، التي أخذت فصل بارتش في الكلية، تتذكر جاذبيتها كمحاضرة. لكن بينما كانت بارتش تستمتع بوجود المتدربين الأصغر سنًا، إلا أنها ترى أن توفير مساحة أكبر ليعمل فيها الجميع ليس بالأمر السيئ. وتقول: "أنا متحمس جدًا لكل مشروع في المختبر حاليًا".

في السنوات الثلاث الماضية، تم تحقيق العديد من المشاريع طويلة الأمد. على شاشة في المختبر، باحث ما بعد الدكتوراه جون فيلبوت يسحب شخصية من المجموعة ورقة جديدة in خلية جزيئية، فيما يتعلق بطفرة في PER2 المرتبطة باضطراب مرحلة النوم العائلي، وهي حالة تقصر الدورة اليومية بمقدار أربع ساعات هائلة. ويشير في الشكل إلى أن PER2 عبارة عن كتلة من المناطق المضطربة في الغالب. ويقول: "هذه مناطق مهمة للغاية". وإلى أن أظهر بارتش خلاف ذلك، "كان معظم الناس يعتقدون أن الفوضى عبارة عن أجزاء غير وظيفية".

في اجتماع المختبر، يقود العلماء الشباب مناقشة البيانات الجديدة. تجلس بارتش على كرسيها المتحرك تستمع، وتتحدث من حين لآخر. وتقول لي: "لقد كان المختبر رائعًا في التعامل مع عدم اليقين" بشأن التشخيص. والآن بعد أن لم تعد قادرة على إجراء التجارب بنفسها، فإنها تركز الكثير من طاقتها على توجيهها في الاتجاه الصحيح.

يفكر بارتش أكثر فأكثر هذه الأيام في ما هو عالمي في قياس الوقت في الحياة. قبل بضع سنوات، دعاها لي وانغ للعمل معه على الساعة في البكتيريا الزرقاء، التي ليس لها أي أجزاء مشتركة مع الساعة البشرية. وهو يتألف من ثلاثة بروتينات فقط تسمى KaiA، وKaiB، وKaiC، والتي يرتفع نشاطها وينخفض ​​في إيقاع 24 ساعة، وشريكيها المرتبطين، اللذين يقودان ترجمة الجينات. في عام 2017، قاد الفريق LiWang وPartch صدرت هياكل مفصلة لكل مجمع من المجمعات، مما يكشف عن الطيات والالتواءات التي تسمح لها بالالتصاق ببعضها البعض. وفي وقت لاحق، أظهرت المجموعة أنه بإمكانهم وضع بروتينات الساعة في أنبوب اختبار وجعلها تدور لعدة أيام، وحتى أشهر.

لقد كانوا غارقين في تسجيل كيفية تحرك تلك الدورة عندما أدركت بارتش شيئًا رأته أثناء دراسة الساعة البشرية: المنافسة. العلامة الصغيرة حيث يرتبط CRY1 بـ BMAL1 هي أيضًا المكان الذي يرتبط فيه أحد أقوى منشطات BMAL1. إذا تغلب CRY1 على ذلك المنشط، ليأخذ مكانه على العلامة، فيمكن للساعة أن تتحرك للأمام فقط. إنه محبوس في هذه العملية، منتظرًا الدقائق والساعات حتى تتحلل رابطة بروتين CRY1 وتبدأ دورة الساعة مرة أخرى.

أدرك بارتش أن المنافسة بين المكونات تعمل بنفس الطريقة في الساعة البكتيرية الزرقاء. ويظهر أيضًا في ساعات الكائنات الحية مثل الديدان والفطريات. وقالت: "يبدو أن هذا مبدأ محفوظ في ساعات مختلفة جدًا". وتتساءل عما إذا كان ذلك يعكس حقيقة فيزيائية حيوية أساسية حول كيفية صنع الطبيعة لآلات تسير للأمام عبر الزمن، متتبعة مسارًا لا يمكنها الانحراف عنه.

توقيت الحياة على المريخ

فجر واحد أكثر. يشع ضوء الشمس عبر الفضاء البارد، وصولاً إلى الأرض، إلى عيون كاري بارتش ذات اللون الأزرق الصيني. CLOCK وBMAL1 يبدأان رقصتهما. هي تذهب للعمل. إنها تتسكع مع ولديها، اللذين يبلغان من العمر 13 و18 عامًا. وتصر الفتاة الأصغر سنًا، التي تحب الدخول في ثغرات يوتيوب حول الكيمياء، على أن يشاهدا معًا مقطع فيديو رائعًا مدته ساعة حول عزل الفانيلين من القفازات المطاطية وتعديله إلى صلصة حارة. إنها تفكر في شرائط ولفائف بروتينات الساعة. قد يقرر بعض الأشخاص الذين يواجهون تشخيصها أن الوقت قد حان للقيام بشيء مختلف، لكن بارتش لم تفكر أبدًا في الابتعاد عن الساعة. إنها تريد أن تعرف نهاية الكثير من القصص.

عندما تتخيل مستقبلًا حيث نفهم حقًا علم الأحياء اليومي، فإنها تتخيل معرفة ما تفعله ساعة شخص ما في أي لحظة من اليوم. استجابةً لدعوة لتقديم مقترحات من وكالة مشاريع الأبحاث الدفاعية المتقدمة (DARPA)، حلمت هي وزملاؤها ذات مرة بفكرة مسبار أنفي يمكنه تقييم حالة ساعتك البيولوجية، ونقل البيانات المتعلقة بها، وربما حتى تغييرها. من المعروف أن DARPA تفضل المقترحات البعيدة، لكن بارتش مازحًا قائلًا إنهم تفوقوا على DARPA، لأنهم لم يحصلوا على المال. إنها لا تزال تفكر في إمكانات هذا الجهاز.

من بين جميع الكواكب التي تدور في النظام الشمسي، هذا الكوكب، بيومه المكون من 24 ساعة، هو الذي شكلنا. ولهذا السبب، هناك أسئلة مهمة حول كيفية بقاء البشر في صحة جيدة إذا حاولنا العيش على كواكب أخرى. مثل لعبة دوامة الخيل التي يبدو دورانها لطيفًا حتى تحاول النزول منها، فإن الدورات الأرضية المتأصلة في خلايانا قد تجذبنا بشكل خطير. قال بارتش: "إنهم يربطوننا بالأرض حقًا".

لكنها تتخيل أن تكون قادرة على ضبط ديناميكيات CLOCK، أو BMAL1، أو أحد شركائهم الكثيرين، بحيث لا يصاب رواد الفضاء بالمرض بسبب الساعات التالفة. تقدم الطبيعة بعض الإلهام: طفرة في CRY1 تم اكتشافها في مختبر مايكل يونغ في جامعة روكفلر، تمد دورة الساعة البيولوجية للبشر بحوالي 40 دقيقة، مما يحكم على حامليها بدورة نوم غير متطابقة دائمًا على الأرض. يشير بارتش إلى أنه سيوفر التوقيت المثالي للعيش على المريخ.

تجد بارتش أن صوتها يخذلها أكثر هذه الأيام. إنها سعيدة باستنساخ صوتها الذي تم إنشاؤه بواسطة الذكاء الاصطناعي، لكنها ما زالت تقلل من ظهورها في التحدث والسفر. يعد غيابها عن اجتماعات الساعة البيولوجية أمرًا واضحًا للزملاء والمعجبين والأصدقاء. يعتمد علم الأحياء الزمني الحديث على المساهمات العلمية من الفائزين بجائزة نوبل وغيرهم من الرواد المشهورين، ولكن أيضًا على التفاصيل الهيكلية التي سلطتها الضوء. وقال جاردنر: "هناك عالم أكثر ثراءً بكثير". "وكاري بارتش هي التي أعطتنا ذلك."

في غرفة معيشة بارتش، مع انقشاع الضباب للترحيب بالمساء، تحدثت أنا وهي عن الكاتبة أورسولا لو جوين، التي غالبًا ما كانت رواياتها مشغولة بالوقت. في روايتها الطرد، كتب لو جوين عن الحصول على الوقت إلى جانبك - عن ترتيب حياتك بحيث يقودك مرورها في الاتجاه الذي تختاره. وكتبت: "الأمر يتعلق بالعمل مع الوقت، وليس ضده"., "هو أنه لا يضيع. حتى الألم مهم."

"هل تحصل على الوقت إلى جانبك؟" أسأل.

يقول بارتش: "نعم". "نعم أعتقد ذلك."