لقد تأخر فهمنا للأعمال الداخلية للدماغ البشري منذ فترة طويلة بسبب الصعوبة العملية والأخلاقية لمراقبة الخلايا العصبية البشرية تتطور وتتواصل وتتفاعل. اليوم في دراسة جديدة نشرت في الطبيعة، علماء الأعصاب في جامعة ستانفورد بقيادة سيرجيو باشكا أفادوا بأنهم وجدوا طريقة جديدة لدراسة الخلايا العصبية البشرية - عن طريق زرع أنسجة شبيهة بالدماغ البشري في الفئران التي لم يتجاوز عمرها أيامًا ، عندما لم تتشكل أدمغتها بشكل كامل بعد. أظهر الباحثون أن الخلايا العصبية البشرية وخلايا الدماغ الأخرى يمكن أن تنمو وتندمج في دماغ الجرذ ، لتصبح جزءًا من الدوائر العصبية الوظيفية التي تعالج الأحاسيس وتتحكم في جوانب السلوك.
باستخدام هذه التقنية ، يجب أن يكون العلماء قادرين على إنشاء نماذج حية جديدة لمجموعة واسعة من اضطرابات النمو العصبي ، بما في ذلك على الأقل بعض أشكال اضطراب طيف التوحد. ستكون النماذج عملية للدراسات المخبرية في علم الأعصاب تمامًا مثل النماذج الحيوانية الحالية ، لكنها ستكون أفضل بالنسبة للاضطرابات البشرية لأنها ستتألف من خلايا بشرية حقيقية في دوائر عصبية وظيفية. يمكن أن تكون أهدافًا مثالية لأدوات علم الأعصاب الحديثة التي تكون جائرة جدًا لاستخدامها في أدمغة الإنسان الحقيقية.
هذا النهج هو خطوة للأمام في هذا المجال ويقدم طريقة جديدة لفهم اضطرابات عمل الخلايا العصبية," قال مادلين لانكستر، عالم أعصاب في مختبر MRC للبيولوجيا الجزيئية في كامبريدج بالمملكة المتحدة ، ولم يشارك في العمل.
يمثل العمل أيضًا فصلًا جديدًا مثيرًا في استخدام العضيات العصبية. منذ ما يقرب من 15 عامًا ، اكتشف علماء الأحياء أن الخلايا الجذعية البشرية يمكن أن تنتظم ذاتيًا وتنمو إلى كرات صغيرة تحتوي على أنواع مختلفة من الخلايا وتشبه أنسجة المخ. فتحت هذه العضيات نافذة جديدة على أنشطة خلايا الدماغ ، لكن هذا المنظر له حدوده. في حين أن الخلايا العصبية في طبق ما يمكن أن تتصل ببعضها البعض وتتواصل كهربائيًا ، فإنها لا تستطيع تشكيل دوائر وظيفية حقًا أو تحقيق النمو الكامل والبراعة الحسابية للخلايا العصبية السليمة في بيئتها الطبيعية ، الدماغ.
عمل ريادي من قبل مجموعات بحثية مختلفة أثبتت منذ سنوات أنه يمكن إدخال أشباه عضويات دماغ الإنسان في أدمغة الفئران البالغة والبقاء على قيد الحياة. لكن الدراسة الجديدة تظهر لأول مرة أن دماغ الجرذ حديث الولادة سيقبل الخلايا العصبية البشرية ويسمح لها بالنضوج ، بينما تدمجها أيضًا في دوائر محلية قادرة على قيادة سلوك الجرذ.
وأشار باشكا إلى أن هناك "ألف سبب للاعتقاد بأن ذلك لن ينجح" ، نظرًا للاختلافات الشديدة في كيفية وتوقيت تطور الجهاز العصبي لكلا النوعين. ومع ذلك فقد نجحت ، حيث وجدت الخلايا البشرية القرائن التي تحتاجها لإجراء اتصالات أساسية.
"هذه دراسة أنيقة ومطلوبة بشدة وتوجه المجال في الاتجاه الصحيح للبحث عن مناهج لتعزيز الأهمية الفسيولوجية لعضويات الدماغ البشري لنمذجة المراحل اللاحقة من نمو الدماغ البشري ،" قال جيورجيا كوادراتو، عالم أعصاب في جامعة جنوب كاليفورنيا.
لطالما كان فهم العمليات الخلوية والجزيئية التي تنحرف في الخلايا العصبية وتؤدي إلى اضطرابات الدماغ هو الدافع وراء باشكا. [ملاحظة المحرر: انظر المقابلة المصاحبة مع Paşca عن حياته ومهنته والدوافع لعمله.] نظرًا لأن العديد من الاضطرابات النفسية والعصبية تتجذر في الدماغ أثناء النمو - على الرغم من أن الأعراض قد لا تظهر إلا بعد سنوات - فقد بدت مشاهدة كيفية تطور الخلايا العصبية أفضل طريقة لملء الفراغات في فهمنا. لهذا السبب كان هدف باشكا هو زرع أشباه عضويات من الدماغ البشري في الفئران حديثي الولادة منذ أن بدأ العمل مع الخلايا العصبية في طبق قبل 13 عامًا.
في العمل الجديد - الذي ترأسه أيضًا زملاء باشكا في ستانفورد فيليسيتي جور, كيفن كيلي وعومر رفا (الآن في الجامعة العبرية في القدس) - أدخل الفريق عضيات دماغية قشرية في القشرة الحسية الجسدية لصغار الفئران ، قبل أن يتم إنشاء دوائر دماغ الجراء بالكامل. أعطى هذا للخلايا العصبية البشرية فرصة لتلقي اتصالات بعيدة المدى من منطقة رئيسية تعالج المعلومات الحسية الواردة. ثم انتظر الباحثون ليروا ما إذا كان العضو العضوي سينمو بالتنسيق مع بقية دماغ الجرذ النامي.
قال باشكا: "اكتشفنا أنه إذا وضعنا العضو العضوي في تلك المرحلة المبكرة ... فإنه يكبر بما يصل إلى تسعة أضعاف ما كان عليه في البداية خلال فترة أربعة أو خمسة أشهر". تُرجم ذلك إلى منطقة من أنسجة دماغية شبيهة بالبشر تغطي حوالي ثلث نصف الكرة المخية للجرذ.
ولكن على الرغم من أن الخلايا العصبية البشرية بقيت معًا في المنطقة القشرية حيث تم وضعها جراحيًا ، أظهر الباحثون أنها أصبحت أجزاء نشطة من الدوائر العصبية مترابطة بعمق داخل دماغ الجرذ. بدأت معظم الخلايا العصبية البشرية المزروعة في الاستجابة لأحاسيس اللمس من شعيرات الفئران: عندما تم توجيه نفث الهواء إلى الشوارب ، أصبحت الخلايا العصبية البشرية أكثر نشاطًا كهربائيًا.
والأكثر إثارة للدهشة هو أن تدفق الإشارات العصبية يمكن أن يسير في الاتجاه الآخر ويؤثر على السلوك. عندما تم تحفيز الخلايا العصبية البشرية بالضوء الأزرق (من خلال تقنية تسمى علم البصريات الوراثي) ، فقد أدى ذلك إلى سلوك مشروط في الفئران جعلهم يسعون للحصول على مكافأة عن طريق لعق زجاجة ماء في كثير من الأحيان.
قال باشكا: "هذا يعني أننا قمنا بالفعل بدمج الخلايا البشرية في الدائرة". "إنه لا يغير الدوائر. ... إنه مجرد أن الخلايا البشرية هي الآن جزء منها ".
لم تحاكي الخلايا المزروعة أنسجة المخ البشري تمامًا في وضعها الجديد. على سبيل المثال ، لم ينظموا أنفسهم في نفس البنية متعددة الطبقات التي شوهدت في القشرة المخية البشرية. (كما أنها لم تتبع خطى الخلايا العصبية المحيطة بالفئران وتشكل الأعمدة الشبيهة بالبراميل المميزة لقشرة الفئران الحسية الجسدية). لكن الخلايا العصبية المزروعة الفردية احتفظت بالعديد من الخصائص الكهربائية والهيكلية البشرية الطبيعية.
استفادت الخلايا من ميزة واحدة رئيسية لوجودها داخل الدماغ: لقد نجحت في الارتباط بنظام الأوعية الدموية في دماغ الفئران ، مما سمح للأوعية الدموية بالتخلل إلى الأنسجة لتوصيل الأكسجين والهرمونات. يُعتقد أن نقص إمدادات الدم هو السبب الرئيسي وراء فشل الخلايا العصبية البشرية التي تنمو في طبق بشكل روتيني في النضج بشكل كامل ، إلى جانب نقص مدخلات الإشارات العصبية التي ربما تكون مطلوبة لتشكيل التطور ، كما أوضح باشكا. عندما قارن فريقه الخلايا العصبية البشرية المزروعة بتلك التي تعيش في طبق ، وجدوا أن الخلايا العصبية المزروعة أكبر بستة أضعاف ، مع حجم ونشاط كهربائي أقرب إلى الخلايا العصبية من أنسجة المخ البشري الطبيعي.
قال باشكا: "هناك شيء ما يتعلق بالبيئة في الجسم الحي - وبالتالي ، العناصر الغذائية والإشارات الكهربائية التي يستقبلونها في الدماغ - والتي تنقل الخلايا البشرية إلى مستوى آخر من النضج".
نظرًا لأن الخلايا العصبية البشرية نضجت كثيرًا داخل أدمغة الفئران ، فقد لاحظ باشكا وزملاؤه اختلافات غير عادية في تطور أشباه عضويات الدماغ المستمدة من الأشخاص الذين يعانون من اضطراب وراثي يسمى متلازمة تيموثي ، والتي غالبًا ما تسبب التوحد والصرع. في أدمغة الفئران ، نمت الخلايا العصبية البشرية المزروعة التي تحمل جينات متلازمة تيموثي فروعًا شاذة متغصنة صنعت اتصالات غير عادية. بشكل حاسم ، لا يمكن رؤية بعض هذه التطورات غير النمطية إلا في الخلايا العصبية البشرية التي تنمو داخل قشرة الفئران ، وليس في الخلايا العصبية العضوية في طبق.
يؤكد باشكا أنه حتى الآن ، فإن هذه الأنواع من التغييرات الطفيفة في الخلايا العصبية الناضجة التي تؤثر على وظائف المخ وتؤدي إلى اضطرابات عصبية ونفسية كانت مخفية إلى حد كبير عنا.
قال "النتائج مثيرة للغاية" بينيت نوفيتش، عالم أعصاب وعالم أحياء الخلايا الجذعية في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس. وأشار إلى أن الدراسات في المختبر للأنسجة العصبية ستظل أسرع وأكثر عملية لأنواع عديدة من الدراسات العصبية واختبارات الأدوية ، ولكن الورقة الجديدة "توضح كيف أن الكشف عن الخصائص الناضجة للخلايا العصبية البشرية ... لا يزال أفضل إنجاز في البيئة الحية . "
يأمل باسكا أن تكون قادرًا على دراسة الخلايا العصبية البشرية الناضجة داخل الفئران ستجعل أخيرًا علاجات الاضطرابات النفسية والحالات العصبية أقرب. ويأمل آخرون في هذا المجال أيضًا. قال: "إذا كانت استراتيجية زرع العضويات هذه يمكن أن تحاكي حقًا بصمات المرض ، فقد يؤدي ذلك حقًا إلى تسريع طريقنا نحو العلاج" جويل بلانشارد، عالم أعصاب في كلية الطب إيكان في جبل سيناء.
قد تثير طبيعة العمل الجديد تساؤلات حول رفاهية الفئران والمعاملة الأخلاقية لها. لهذا السبب ، أجرى باشكا وزملاؤه مناقشات نشطة مع علماء الأخلاق منذ البداية. كما هو الحال في جميع التجارب التي أجريت على الحيوانات ، كان هناك شرط قانوني يقضي بمراقبة الفئران على نطاق واسع من قبل فنيي المختبرات مع سلطة إيقاف التجربة في أي وقت. ولكن لم يتم العثور على اختلافات في الفئران التي تحتوي على عضيات دماغية مزروعة في مجموعة من الاختبارات السلوكية والمعرفية.
إينسو هيونقال عالم أخلاقيات علم الأحياء التابع لمركز كلية الطب بجامعة هارفارد للأخلاقيات الحيوية ، إنه ليس لديه أي مخاوف أخلاقية بشأن التجارب الحالية. اتبع فريق Paşca جميع الإرشادات التي طورتها الجمعية الدولية لأبحاث الخلايا الجذعية التي تحكم البحث مع عضيات الدماغ البشري ونقل الخلايا البشرية إلى الحيوانات. "بالنسبة لي ، القضية هي فهم حقًا: إلى أين تتجه من هناك؟" هو قال.
هيون مهتم أكثر بالفرق البحثية الأخرى التي قد تصبح الآن مهتمة بزرع أشباه عضية في المخ البشري في أنواع أكثر شبهاً بأنواعنا ، مثل الرئيسيات غير البشرية. قال هيون: "يجب أن تجري محادثة مكثفة للغاية على مستوى الرقابة حول سبب تبرير الذهاب إلى شيء أكثر تعقيدًا".
يقول باشكا إنه وزملاؤه ليسوا مهتمين بمثل هذه التجارب التي تدفع الحدود. وهو يعتقد أيضًا أن صعوبة زراعة العضيات والحفاظ عليها من أجل الزرع ستحد من معظم الأبحاث التي يحتمل أن تكون متهورة. قال "هناك أماكن قليلة بالبنية التحتية والخبرة اللازمتين للقيام بذلك".
تكمن التحديات العلمية الأكثر إلحاحًا والعملية في تحسين عضويات الدماغ البشري التي يتم زرعها في الفئران. مما لا شك فيه ، لا يزال هناك طريق طويل لنقطعه. يفتقد النسيج الشبيه بالدماغ البشري حاليًا العديد من خلايا الدماغ المهمة خارج الخلايا العصبية ، مثل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية ، وكذلك الخلايا العصبية المشاركة في تثبيط نشاط الخلايا العصبية الأخرى. يعمل فريق Paşca حاليًا على التجارب التي ستزرع "التجميعات" - مجموعات من الكائنات العضوية تمثل مناطق دماغية مختلفة تهاجر خلاياها وتتفاعل مع بعضها البعض.
قد تكون هناك حدود لمقدار النتائج من الخلايا العصبية البشرية داخل دماغ الفئران التي يمكن أن تنطبق على دماغ الإنسان الطبيعي. ولدت الفئران المستخدمة في دراسات الزرع هذه بجهاز مناعي معيب ، بسبب طفرة جينية. وهذا يجعلها مناسبة تمامًا لعمليات الزرع ، نظرًا لأن نظام المناعة لديهم أقل عرضة لرفض الخلايا البشرية المزروعة. ولكن هذا يعني أيضًا أن دراسات الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر المعروف باحتوائها على مكونات مناعية قد تكون أكثر صعوبة. وبغض النظر عن مدى واقعية عضويات الدماغ البشري المزروعة ، طالما أنها في دماغ الفئران ، فإنها ستتعرض لدم الفئران ، بمظهرها الفريد من العناصر الغذائية والهرمونات ، بدلاً من دم الإنسان. وبالتالي قد يدرس علماء الأعصاب أنظمة تقصر إلى حد ما عن الواقع داخل الجمجمة البشرية.
لكن بالنسبة إلى Paşca ، يوفر هذا النظام الجديد فرصة للاقتراب أكثر من أي وقت مضى من الحقيقة الأساسية حول كيفية تسبب العمليات العصبية الحيوية المتغيرة في حدوث اضطرابات عصبية ونفسية. أخيرًا ، يوفر زرع أشباه عضويات في الفئران حديثي الولادة طريقة لتوظيف القوة الكاملة لأدوات علم الأعصاب الحديثة في البحث عن تطوير الخلايا العصبية والدوائر البشرية.
قال باشكا: "ستتطلب المشكلات الصعبة ، مثل فهم الاضطرابات النفسية التي هي حالات بشرية فريدة ، مقاربات جريئة".
