CAR T "دواء حي" يتصدى لبعض أسوأ الآفات الطبية التي تصيب البشرية

CAR T "دواء حي" يتصدى لبعض أسوأ الآفات الطبية التي تصيب البشرية

الطابع الزمني: 28 يوليو 2023 ، الساعة 10:00 صباحًا
"الدواء الحي" CAR T يواجه بعضًا من أسوأ الآفات الطبية التي شهدتها البشرية - ذكاء بيانات PlatoBlockchain. البحث العمودي. منظمة العفو الدولية.

اسأل أحد باحثي السرطان عن العلاج الخارق للعقد ، وسوف يخبرونك أن CAR T يأخذ التاج.

يقوم العلاج بهندسة الخلايا المناعية للشخص وراثيا، وتحويلها إلى جنود خارقين يطاردون خلايا الدم السرطانية. وبسرعة مذهلة، ظهرت علاجات CAR T المتعددة تمت الموافقة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطانات الدم التي لم يكن من الممكن علاجها سابقًا. وقد تم حتى الآن علاج أكثر من 15,000 مريض بهذا العلاج.

إلى الدكتور كارل جون ، رائد التكنولوجيا في جامعة بنسلفانيا ، نحن فقط نخدش سطح إمكانات CAR T.

في باقة منظور مقال نشر في الطبيعة هذا الأسبوع ، وضع يونيو وزملاؤه طريقًا إلى الأمام.

في جذوره، يستفيد علاج CAR T من "الغريزة القاتلة" الطبيعية لنوع من الخلايا المناعية، تسمى الخلية التائية، ويوجهها إلى هدف معين - على سبيل المثال، خلايا سرطان الدم. ولكن من خلال إعادة التصميم الدقيق، يمكن هندسة علاج CAR T وراثيًا لمعالجة مجموعة واسعة من أبرز الأعداء الطبيين للبشرية: أمراض المناعة الذاتيةوالربو و قلبوأمراض الكبد والكلى الناتجة عن زيادة تصلب العضلات.

والأكثر إثارة للاهتمام ، أن CAR T قد تساعد في تنظيف خلايا "الزومبي" الشائخة ، والتي ترتبط بالأمراض المرتبطة بالشيخوخة ، أو مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية والأمراض المعدية الفيروسية الأخرى.

"لقد بدأنا للتو في إدراك الإمكانات الكاملة لهذا الدواء الحي ،" محمد المؤلفون.

ما هو CAR T مرة أخرى؟

يرمز CAR T إلى "العلاج الكيميائي T بمستقبل المستضد الوهمي". أحب أن أفكر في الأمر على أنه السيد Potato Head مع أجزاء التوصيل والتشغيل.

إن جوهر "البطاطس" هو الخلايا التائية المناعية ، وهي عائلة من الخلايا التي تفحص أجسامنا عادة للبحث عن غزاة مثل السرطان أو العدوى والقضاء عليها. أضف إلى هذه "أجزاء" CAR: "خطافات" البروتينات المعدلة وراثيًا والتي يمكنها الإمساك ببروتين معين في خلية مريضة.

تم تطوير CAR T لأول مرة لمحاربة فيروس نقص المناعة البشرية – وكانت النتائج باهتة – لكنه برز على الساحة بسبب فعاليته في علاج سرطانات الدم. وإليك الطريقة التي تسير بها الأمور عادةً: يتم عزل الخلايا التائية للمريض من سحب الدم ويتم تعزيزها وراثيًا بتركيبات بروتين CAR في المختبر. بعد أن يتم حقنهم مرة أخرى في الجسم، يتهرب الجنود الخارقون من دفاعات الخلايا السرطانية، حيث تقتل خلية واحدة معدلة وراثيًا المئات إن لم يكن الآلاف من الأعداء السرطانيين.

قال المؤلفون إن CAR T هي حقًا "ركيزة جديدة للعلاج". مع تورط الخلايا التائية في أمراض أخرى ، هل يمكن للعلاج أن يفعل المزيد؟

صراع قوي

تتمثل الخطوة الأولى لتوسيع CAR T إلى ما بعد سرطانات الدم في استهداف السرطانات الصلبة - فكر في البنكرياس والثدي والقولون وغيرها. قال المؤلفون ، للأسف ، كانت النتائج "مخيبة للآمال إلى حد كبير" في العديد من التجارب السريرية حتى الآن.

لكن من هذه الإخفاقات، تعلمنا الكثير. وعلى عكس سرطانات الدم، فإن الأورام الصلبة تبني "قلعة" بيولوجية محلية وتضخ المواد الكيميائية التي تمنع الخلايا التائية وتثبط نشاطها المدمر. إحدى الأفكار التي تساعدهم على الاختراق هي حقن خلايا CAR T مباشرة في الأورام. آخر هو الاستخدام كريسبر لتجهيز خلايا CAR T ذات ملف جيني – إضافة أو حذف جينات معينة – تتجنب هذه الدفاعات.

لسوء الحظ ، لا تزال هناك حواجز أخرى. غالبًا ما تتكون الأورام الصلبة من مزيج من الخلايا ، لكل منها بصمة مميزة من البروتينات السطحية. هذا يجعل من الصعب على تصميم CAR T واحد تعقب جميع الخلايا السرطانية. بعض أهداف البروتين ، التي تسمى المستضدات ، تنتشر أيضًا خارج الخلايا السليمة ، مما يتسبب في أضرار جانبية.

ثم هناك فرصة لإثارة إعصار مناعي. هنا، تتوسع خلايا CAR T بسرعة داخل الجسم لمحاربة هدفها السرطاني، ولكنها بدورها تدفع جهاز المناعة في الجسم إلى وضع الأزمة - وهي حالة تسمى "متلازمة إطلاق السيتوكين". يمكن أن تكون النتيجة النهائية مدمرة، مع الحمى، وانخفاض سريع في ضغط الدم، وحتى فشل العديد من الأعضاء.

كما هو الحال مع أي دواء آخر ، فإن الجرعة هي المفتاح. تتمثل إحدى الطرق المحتملة لتجنب فرط النشاط المناعي في إعطاء الخلايا التائية دفعة محدودة زمنياً. وبدلاً من إضافة CAR مباشرة إلى الشفرة الجينية للخلية التي تحولهم بشكل دائم إلى جنود خارقين من نوع CAR T ، فإن الحل البديل هو استخدام mRNA - "مترجم" الجينات. والنتيجة النهائية متشابهة ، مع ملاءمة الخلية للعمل ببروتينات CAR الجديدة. ولكن على عكس الإدخالات الجينية ، فإن mRNA مؤقت ، مما يعني أن خلايا CAR T يمكن أن تتخلص من شخصياتها العسكرية الخارقة والعودة إلى هويتها المعتادة من الخلايا التائية - مما يسمح بدوره للجهاز المناعي بالهدوء.

كون آخذ في التوسع

من الصعب القضاء على السرطانات الصلبة، لكن الخبر السار هو أن دفاعاتها غير موجودة ضد أمراض أخرى. على سبيل المثال، لا تمتلك اضطرابات المناعة الذاتية، أو مرض السكري، أو تصلب عضلة القلب، أو خلايا الزومبي بشكل عام حصنًا وقائيًا، مما يعني أنه من الأسهل على CAR T الدخول إلى النفق والاحتفاظ بنشاطها القاتل. وعلى النقيض من السرطانات ــ المشهورة بقدرتها على التحور ــ فإن هذه الأمراض غالبا ما تكون ذات سمة وراثية ثابتة، حتى تتمكن مركبات CAR من الاحتفاظ بفعاليتها.

حتى الآن ، فإن الاستخدام الواعد لـ CAR T خارج السرطان هو لأمراض المناعة الذاتية.

مرة أخرى في 2022وجدت تجربة سريرية صغيرة أجريت على مرضى الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) - وهو اضطراب مناعي ذاتي يهدد الحياة - أن خلايا CAR T توسعت بسرعة في أجسامهم وخففت الأعراض.

SLE هو النوع الأكثر شيوعا من مرض الذئبة. وهنا، يشن الجهاز المناعي للجسم حربًا على أنسجته. السبب الرئيسي هو نوع آخر من الخلايا المناعية، تسمى الخلية البائية، والتي تنتج عادة أجسامًا مضادة لمحاربة العدوى. في أمراض المناعة الذاتية، تخطئ الخلايا البائية في اعتبار الصديق عدوًا، فتضع علامة على الأنسجة السليمة - القلب والرئة والكلى - كأهداف للتخلص منها.

بعد علاج CAR T، لم يعد أي من الأشخاص الخمسة في التجربة يعتمد على الأدوية المثبطة للمناعة اليومية. والمثير للدهشة أن الخلايا البائية لديهم عادت بعد بضعة أشهر، ولكن دون ظهور أي أعراض أو تلف في أعضائهم.

في آخر دليل على المفهوم، استخدم فريق CAR T لمريض مصاب بمتلازمة مضادات synthetase ، وهو مرض مناعي ذاتي يدمر الرئتين والعضلات ويسبب التهاب المفاصل. بعد ثلاثة أشهر ، تحسنت عضلات المريض مع انخفاض التهابات الرئتين.

العلماء هم الآن تجريب CAR T في نماذج الفئران المصابة بالربو الحاد، حيث تحمي الخلايا من النوبات الشديدة التي تستمر لفترة طويلة بعد العلاج نفسه. وهناك جهود أخرى تبذل لمعالجة أمراض المناعة الذاتية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد، والتي تؤثر على الغلاف الواقي حول الأعصاب.

على الرغم من أنها واعدة ، إلا أن تكوينات CAR T الحالية لا تميز بين الخلايا البائية السليمة أو المريضة. تعمل الجهود المتعددة على تحسين "الخطافات" الخاصة بالسيارات لاستهداف العناصر الضارة على وجه التحديد. دراسة واحدة في الفئران المصابة بالهيموفيليا - وهو اضطراب نزفي - وجد أن التصميمات الأحدث تركت الخلايا البائية السليمة وحدها. التجارب السريرية لاختبار التصميم جارية.

الغرب المتوحش

هذا هو المكان الذي تصبح فيه CAR T تجريبية حقًا.

خذ التليف القلبي - تيبس عضلات القلب - الذي يمكن أن يحدث بعد الإصابة أو المرض المزمن أو أثناء الشيخوخة ، ويؤدي في النهاية إلى قصور القلب. هناك عدد قليل من خيارات العلاج.

في إثبات المفهوم ، دراسة في العام الماضي، وجدت أن إعادة برمجة الخلايا التائية مباشرة داخل أجسام الفئران باستخدام mRNA عكس الأنسجة الندبية في قلوبهم بعد حقنة واحدة. التليف لا يحدث فقط في القلوب. يعاني الكبد والكلى والرئتين والعضلات أيضًا من تصلب مماثل، مما يجعلها أهدافًا مثالية لعلاج CAR T.

قال المؤلفون: "مع ندرة العلاجات التي تستهدف التليف بشكل مباشر ، قد توفر خلايا CAR T طريقة فعالة وانتقائية لعلاج مثل هذه الأمراض".

ولكن ربما كان أكثر استخدامات علاج CAR T جرأة هو تدمير خلايا "الزومبي" الشائخة. على الرغم من أن هذه الخلايا حية ، إلا أنها لا تؤدي واجباتها الطبيعية ، وبدلاً من ذلك تضخ كادرًا من الجزيئات السامة في محيطها. اطنان من دليل عروض أن إزالة هذه الخلايا بالمواد الكيميائية أو الهندسة الوراثية يزيد من فترة الصحة ، ولكن بكفاءة متفاوتة.

هنا حيث يمكن لـ CAR T المساعدة. تحتوي الخلايا الشائخة على مستضدات محددة ، مما يجعلها أهدافًا مثالية للعلاج. دراسة واحدة التي عالجت الفئران بسرطان الرئة وأمراض الكبد وجدت أن إزالة خلايا الزومبي تطيل العمر.

خاتمة؟ تتوسع خلايا CAR T بشكل سريع إلى ما بعد علم الأورام. لا تزال هناك حواجز على الطريق: العلاج مكلف للغاية ويحتمل أن يكون خطيرًا لإثارة العواصف المناعية. لا نعرف حتى الآن ما إذا كانت الخلايا يمكنها إتلاف - أو تجديد - الأنسجة السليمة أثناء تنقلها في الجسم.

لكن بالنسبة للمؤلفين، فإننا ندخل الفصل التالي من المعالجة التحويلية. "إن التطبيقات النظرية واسعة النطاق، والمنصة قوية... لقد بدأنا للتو في إدراك الإمكانات الكاملة لهذا الدواء الحي."

الصورة الائتمان:  لابدين / Shutterstock.com

الطابع الزمني:

اكثر من التفرد المحور