يشبه تصميم البروتين إلى حد ما صنع الخزانة. تتمثل الخطوة الأولى في بناء العمود الفقري الذي يربط البروتين معًا. ولكن بعد ذلك يأتي الجزء الصعب: معرفة مكان تركيب المفصلات على السقالة - أي العثور على أفضل "النقاط الساخنة" - لوضعها على الأبواب والأرفف والمرفقات الأخرى التي تجعل الخزانة في النهاية تعمل بكامل طاقتها.
بطريقة ما ، تحتوي البروتينات أيضًا على نقاط ساخنة مدمجة في بنيتها. طبقًا لاسمها ، "المواقع الوظيفية" ، تشكل هذه الزوايا والشقوق المذهلة أرصفة معقدة لبروتينات أو أدوية أخرى لتلتصق بها. المواقع مركزية لأداء معظم عملياتنا البيولوجية الأساسية. إنها أيضًا منجم ذهب ضخم لتصميم علاجات وأدوية طبية جديدة.
المشكلة؟ يصعب تعيين المواقع الوظيفية. تقليديا ، كان على العلماء أن يغيروا المناطق المشبوهة على بروتين واحدًا تلو الآخر - تبديل حمض أميني إلى آخر - لتثبيت نقاط الربط الدقيقة. مثل المحقق الذي يفحص مئات المشتبه بهم ، قد يكون هناك الكثير منهم ، إنه أمر ممل للغاية.
A دراسة جديدة in علوم أطاح كتاب اللعبة كله. بقيادة الدكتور ديفيد بيكر في جامعة واشنطن ، استفاد فريق من "خيال" الذكاء الاصطناعي ليحلموا بعدد لا يحصى من المواقع الوظيفية من الصفر. إنه "إبداع" عقل الآلة في أفضل حالاته - خوارزمية التعلم العميق التي تتنبأ بالمنطقة العامة للموقع الوظيفي للبروتين ، ولكنها بعد ذلك تنحت الهيكل بشكل أكبر.
للتحقق من الواقع ، استخدم الفريق البرنامج الجديد لإنتاج أدوية تكافح السرطان وتصميم لقاحات ضد الفيروسات الشائعة ، وإن كانت قاتلة في بعض الأحيان. في إحدى الحالات ، توصل العقل الرقمي إلى حل كان ، عند اختباره في خلايا معزولة ، مطابقًا تمامًا لجسم مضاد موجود ضد فيروس شائع. بعبارة أخرى ، "تخيلت" الخوارزمية نقطة ساخنة من بروتين فيروسي ، مما جعلها عرضة كهدف لتصميم علاجات جديدة.
تعد الخوارزمية أول غزوة للتعلم العميق في بناء البروتينات حول وظائفها ، مما يفتح الباب أمام العلاجات التي لم يكن من الممكن تصورها في السابق. لكن البرنامج لا يقتصر على النقاط الساخنة للبروتين الطبيعي. قال بيكر في بيان صحفي: "البروتينات التي نجدها في الطبيعة هي جزيئات مذهلة ، لكن البروتينات المصممة يمكنها أن تفعل أكثر من ذلك بكثير". الخوارزمية هي "القيام بأشياء لم يعتقد أي منا أنها ستكون قادرة على القيام بها."
نقطة البروتين الساخنة
فريق بيكر ليس غريباً على التنبؤ بالبروتينات بعقول اصطناعية. قبل بضع سنوات ، هزوا مجال البيولوجيا الهيكلية من خلال إطلاق Rosetta ، وهو برنامج يمكنه التنبؤ بالبنية ثلاثية الأبعاد للبروتين بناءً على تسلسل الأحماض الأمينية فقط. كما قاموا بوضع خرائط لمجمعات البروتين وصمموا "مفكات براغي" بروتينية من الصفر لفصل تفاعلات البروتين غير المرغوب فيها. في أواخر العام الماضي ، أطلقوا سراح أ شبكة التعلم العميق يُطلق عليه اسم trRosetta ، وهو "مهندس معماري" للذكاء الاصطناعي يعمم كيفية ترتيب سلاسل الأحماض الأمينية في هياكل معقدة على المستوى النانوي.
دعنا نعود.
من السهل تصوير البروتينات على أنها جناح الدجاج اللحمي الذي أعض فيه وأنا أكتب هذه الجملة. لكن على المستوى الجزيئي ، فهي أكثر أناقة بكثير. تخيل عدة كتل Lego - أحماض أمينية - مرتبطة ببعضها البعض بواسطة خيط. الآن قم بتدويرها حولها ، وقم بلف السلسلة حتى تلتصق بعض الكتل ببعضها البعض. هذا يشكل هيكلًا دقيقًا يشبه اللولب أو ملاءات الأسرة المجعدة. في بعض البروتينات ، تتجمع كتل البناء هذه بشكل أكبر في معقدات - على سبيل المثال ، تشكيل قناة تمر عبر الغشاء الواقي للخلية مثل طريق سريع بين الولايات.
تعمل البروتينات على تشغيل كل عملية بيولوجية واحدة ، غالبًا من خلال سلسلة من التفاعلات مع البروتينات أو الأدوية الأخرى ، والتي - اعتمادًا على الشريك - يمكن أن تؤدي إلى نتائج مختلفة تمامًا: هل يجب أن تعيش الخلية أو تموت؟ مهاجمة الغازي المحتمل أو الانسحاب؟ بعبارة أخرى ، البروتين هو اللبنات الأساسية للحياة ، وتحليل هيكلها هو كيف يمكننا اختراق الحياة.
هذا هو الشيء: ليست كل أجزاء البروتين متساوية. إذا كان البروتين عبارة عن جسم بشري ، فإن المواقع الوظيفية هي "يديه" - حيث يمسك بروتين أو دواء آخر ، أو يثير تفاعلات إنزيمية ، أو يقاوم مسببات الأمراض الغازية. مدمجة مباشرة في بنية البروتين ، هذه المواقع يصعب تحديدها بل ويصعب إعادة إنشائها.
عالجت الدراسة الجديدة المشكلة مع نسخة من Rosetta: مع بعض المعرفة السابقة ، هل من الممكن للكمبيوتر أن يحلم بسلسلة من الأحماض الأمينية التي تنثني بشكل طبيعي إلى موقع وظيفي؟
الحالم والواقعي
قد تبدو المشكلة غريبة ، ولكن يوجد مثال سابق - في مجال مختلف. باستخدام شبكة عصبية ، أنشأت OpenAI مجموعة واسعة من الصور من التعليقات النصية وحدها. عرض من مولد نص Rockstar AI GPT-3أنتجت خوارزمية DALL · E صورًا خيالية ولكنها واقعية المظهر بناءً على مطالبات نصية بسيطة عن طريق اكتشاف الأنماط من التدريب. "يستغرق الأمر أعمق فترات الاستراحة في خيالك ويجعلها ذات صلة بشكل مخيف" محمد الدكتور هاني فريد في جامعة كاليفورنيا في بيركلي بعد الإصدار الأولي للأداة.
يشبه بناء موقع وظيفي للبروتين. هنا ، الأحماض الأمينية هي الحروف والموقع الوظيفي للبروتين هو الصورة. الفكرة هي نفسها: يمكن تدريب الشبكات العصبية على رؤية الأنماط في البيانات. قال الدكتور جوزيف واتسون ، المؤلف الرئيسي للعمل الجديد ، "بمجرد التدريب ، يمكنك إعطائه موجهًا ومعرفة ما إذا كان يمكن أن يولد حلاً أنيقًا". باستثناء كتابة رواية ، يمكن أن تساعد الخوارزمية في إعادة كتابة الحياة.
بدأ الفريق بتصميم سابق ، trRosetta. إنها شبكة عصبية مصممة أصلاً لتخيل بروتينات جديدة بناءً على تسلسل الأحماض الأمينية مع القدرة على التنبؤ ببنيتها - بعضها غريب جدًا عن الطبيعي لدرجة أن الفريق أطلق على العمل الداخلي للتعلم العميق "الهلوسة". بدت الخوارزمية مثالية: يمكنها توقع تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين وبنيته.
الفواق؟ لم ينجح الأمر حقًا. في المقابل، OG من التنبؤ ببنية البروتين ، روز تافولد، مثل البطل. تأتي قوة الخوارزمية من تصميمها: نمذجة كل حمض أميني بالمقياس النانوي ، وتوفير إحداثيات لكل ذرة. مثل تثبيت موقع جغرافي باستخدام خرائط Google ، يوفر هذا مستوى من الحقيقة الأساسية لهيكل يمكن للذكاء الاصطناعي أن يثقل عليه - نوع من "الهلوسة المقيدة".
ترجمة؟ يمكن لـ RoseTTAFold التنبؤ ببنية وظيفية - خاصة بالمشكلة المطروحة - والتوصل إلى رسم تقريبي كتصميم نهائي.
ثم جاءت خدعة ذكية أخرى أطلق عليها "الرسم الداخلي". هنا ، أخفى الفريق أجزاء من تسلسل البروتين أو هيكله. كان على البرنامج أن يتعلم كيفية فك تشفير المعلومات من ما هو أساسًا اعتراض لاسلكي صاخب ، حيث يمكنك فقط سماع الكلمات القليلة الأولى ولكن حاول فهم معناها من خلال ملء الفراغات. عالج RoseTTAFold "مشكلة استعادة المعلومات المفقودة" بحماسة ، حيث أكمل تلقائيًا كل من تسلسلات وهياكل الأحماض الأمينية لبناء منطقة وظيفية معينة بدقة عالية.
يمكن لـ RoseTTAFold معالجة مشاكل بناء تسلسل الأحماض الأمينية وتوليد العمود الفقري للموقع في نفس الوقت. إنه مثل وضع الكلمات على الورق: يتأكد الكاتب من أن كل حرف في المكان الصحيح ، مع التأكد من أن القواعد والمعنى منطقيان.
التشكيك في طبيعة الواقع
بعد اختبار ابتكاراتهم الجديدة ، ابتكر الفريق العديد من تصميمات الأدوية واللقاحات التي يمكن أن تحارب الفيروسات والسرطان أو تساعد في حل المشكلات الصحية منخفضة الحديد.
لقيادة المؤلف الدكتور جو وانغ ، أصبحت الخوارزمية وثيقة الصلة بالموضوع بشكل غير متوقع. أثناء العمل في المشروع ، تم نقل ابنه البالغ من العمر عامين إلى المستشفى في وحدة الطوارئ من عدوى في الرئة بسبب RSV (فيروس الجهاز التنفسي المخلوي) - وهو فيروس يظهر عادةً أعراضًا شبيهة بالبرد ، ولكن يمكن أن يكون مميتًا في كبار السن.
في ذلك الوقت ، كان وانغ يستخدم الخوارزمية لتصميم علاجات جديدة ، والتي تضمنت مواقع محتملة على RSV لمزيد من اختبار اللقاحات والأدوية ضدها. إنه هيكل جيد نسبيًا. هلوسات البرامج التصاميم التي تلخص موقعين للقاحات للالتزام بهما. الاختبارات التي تستخدم البروتينات المهلوسة ، التي أعيد بناؤها في البكتيريا ، تلتصق سريعًا بالأجسام المضادة الموجودة - وهي علامة على أنها تؤدي وظيفتها وأن نهج التعلم العميق يعمل.
قال وانغ إن الحادث "جعلني أدرك أنه حتى مشاكل" الاختبار "التي كنا نعمل عليها كانت في الواقع ذات مغزى كبير".
في العديد من الاختبارات الإضافية ، صمم الفريق مواقع وظيفية للإنزيم ، والبروتينات الرابطة للبروتينات ، والبروتينات التي تمسك بأيونات المعادن - بشكل أساسي ، كيف تمتص الحديد والمعادن الهامة الأخرى.
على الرغم من قوتها ، إلا أن هناك مجالًا للنمو. تفتح هذه الطريقة الباب لإزالة الغموض عن البروتينات الطبيعية ، ولكن من المحتمل أيضًا تصميم بروتينات جديدة للبيولوجيا التركيبية. قال بيكر: "هذه مناهج جديدة قوية للغاية ، لكن لا يزال هناك مجال كبير للتحسين".
إجمالاً ، إنه فوز آخر للتعلم العميق وعرض مثير للكيفية التي يمكن بها للذكاء الاصطناعي والبيولوجيا التآزر. قال بيكر: "لقد أدى التعلم العميق إلى تحويل التنبؤ ببنية البروتين في العامين الماضيين ، ونحن الآن في خضم تحول مماثل لتصميم البروتين".
حقوق الصورة: إيان سي هايدون /معهد UW لتصميم البروتين. يمكن لبرمجيات الذكاء الاصطناعي الجديدة المدربة على هياكل البروتين أن تولد بروتينات وظيفية ، بما في ذلك اللقاحات المرشحة لفيروس الجهاز التنفسي RSV ، في ثوانٍ.
