المُقدّمة
غالبًا ما يكون خفيًا في البداية. هاتف مفقود. كلمة منسية. موعد ضائع. بحلول الوقت الذي يدخل فيه الشخص إلى عيادة الطبيب ، قلقًا بشأن علامات النسيان أو فشل الإدراك ، كانت التغييرات التي تطرأ على دماغه جارية منذ فترة طويلة - تغييرات لا نعرف حتى الآن كيفية إيقافها أو عكسها. لا يوجد علاج لمرض الزهايمر ، وهو الشكل الأكثر شيوعًا للخرف.
"ليس هناك الكثير الذي يمكنك القيام به. لا توجد علاجات فعالة. قال ريدي باتيرا ، طبيب الأعصاب السلوكي في ولاية بنسلفانيا والمتخصص في أمراض التنكس العصبي: "لا يوجد دواء".
هذه ليست الطريقة التي كان من المفترض أن تسير بها القصة.
قبل ثلاثة عقود ، اعتقد العلماء أنهم حلوا اللغز الطبي لما يسبب مرض الزهايمر بفكرة تُعرف باسم فرضية شلال الأميلويد. واتهمت بروتينًا يسمى أميلويد بيتا بتكوين لويحات لزجة وسامة بين الخلايا العصبية ، مما يؤدي إلى قتلها وإطلاق سلسلة من الأحداث التي جعلت الدماغ يهدر.
كانت فرضية سلسلة الأميلويد بسيطة و "مقنعة بشكل مغر" سكوت سمول، مدير مركز أبحاث مرض الزهايمر في جامعة كولومبيا. وأخذت فكرة توجيه العقاقير نحو لويحات الأميلويد لإيقاف أو منع تطور المرض المجال عاصفة.
عقود من العمل وخصصت مليارات الدولارات لتمويل التجارب السريرية لعشرات مركبات الأدوية التي استهدفت لويحات الأميلويد. ومع ذلك ، لم تظهر أي من التجارب تقريبًا فوائد ذات مغزى للمرضى المصابين بهذا المرض.
وهذا هو ، حتى سبتمبر ، عندما عمالقة الأدوية Biogen و Eisai أعلن أنه في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية ، أظهر المرضى الذين تناولوا عقار ليكانيماب المضاد للأميلويد انخفاضًا أقل بنسبة 3٪ في صحتهم الإدراكية مقارنةً بالمرضى الذين تناولوا دواءً وهميًا. في الأسبوع الماضي ، كشفت الشركات عن البيانات المنشورة الآن في نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين، لجمهور متحمس في اجتماع في سان فرانسيسكو.
نظرًا لأن مرض الزهايمر يتطور على مدار 25 عامًا ، فإن الأمل هو أن عقار ليكانيماب ، عند إعطائه للأشخاص المصابين بمرض الزهايمر في مراحله المبكرة ، سيبطئ هذا التقدم ، بول أيسن، أستاذ علم الأعصاب في مدرسة كيك للطب بجامعة جنوب كاليفورنيا. من خلال تمديد المراحل الأكثر اعتدالًا من المرض ، يمكن للدواء أن يمنح الناس المزيد من سنوات الاستقلال والمزيد من الوقت لإدارة مواردهم المالية قبل أن يتم إضفاء الطابع المؤسسي عليهم. قال "بالنسبة لي ، هذا مهم حقًا".
البعض أقل أملًا في أن تظهر النتائج أي فرق ذي مغزى. قالت باتيرا: "لا يختلف الأمر [عن] ما رأيناه في المحاكمات السابقة".
قال "الاختلاف المهم سريريًا ربما لم يكن موجودًا" اريك لارسون، أستاذ الطب بجامعة واشنطن. على المقياس الذي استخدمته الشركات لاختبار الفعالية - المحسوبة من المقابلات مع المريض ومقدمي الرعاية لهم بشأن ذاكرتهم وحكمهم والوظائف المعرفية الأخرى - كانت نتائجهم ذات دلالة إحصائية ولكنها متواضعة. وقال لارسون إن الدلالة الإحصائية ، التي تعني أن النتائج لم تكن على الأرجح بسبب الصدفة ، لا تعني دائمًا الأهمية السريرية. على سبيل المثال ، قد يكون الاختلاف في معدل الانخفاض غير ملحوظ لمقدمي الرعاية.
والأكثر من ذلك ، فإن التقارير عن تورم الدماغ لدى بعض المشاركين وحالتي وفاة - وهو ما تنكره الشركات بسبب العقار - تثير قلق البعض بشأن سلامة الدواء. لكن دواء الزهايمر هو مجال اعتاد على خيبة الأمل أكثر من النجاح ، وحتى إعلان شركة Roche عن فشل عقار ثان طال انتظاره ، gantenerumab ، في المرحلة 3 من التجارب السريرية ، لم يقلل من الإثارة حول أخبار lecanemab.
هل تعني هذه النتائج أن فرضية شلال الأميلويد كانت صحيحة؟
ليس بالضرورة. إنها توحي لبعض الباحثين أنه مع المزيد من الإقناع ، فإن استهداف الأميلويد لا يزال من الممكن أن يؤدي إلى علاجات فعالة. قال "أنا مبتهج" رودي تانزي، محققًا في مستشفى ماساتشوستس العام. اعترف أن Lecanemab لا يقدم "تأثير نجمي" ، لكنه "دليل على المفهوم" يمكن أن يؤدي إلى عقاقير أكثر فعالية أو أكثر فعالية إذا تم تناوله في وقت سابق.
ومع ذلك ، فإن العديد من الباحثين غير مقتنعين. بالنسبة لهم ، تشير أحجام التأثير الصغيرة إلى غير الموجودة في هذه التجارب والتجارب السابقة إلى أن لويحات الأميلويد ليست سبب المرض. قال سمول إن الأميلويد هو "الدخان أكثر ، وليس النار ... الذي يستمر في الغضب داخل الخلايا العصبية".
ليس ميتا لكن غير كاف
لم تفاجأ التأثيرات المخيبة لـ lecanemab ولا أعجبت رالف نيكسون، مدير الأبحاث في مركز أبحاث الخرف في معهد ناثان إس. كلاين لأبحاث الطب النفسي في نيويورك. قال: "إذا كان هذا هو هدفك ، للوصول إلى هذه النقطة للمطالبة بانتصار تلك الفرضية ، فأنت تستخدم أدنى حد ممكن يمكنني التفكير فيه".
المُقدّمة
عمل نيكسون في خنادق أبحاث مرض الزهايمر منذ الأيام الأولى لفرضية شلال الأميلويد. لكنه كان رائدًا في استكشاف نموذج بديل لما يسبب خرف المرض - وهو أحد النماذج العديدة الأخرى المحتملة التي تم تجاهلها إلى حد كبير لصالح تفسير الأميلويد على الرغم من افتقاره إلى النتائج المفيدة ، وفقًا للعديد من الباحثين.
لقد أوضحت مجموعة من النتائج الحديثة أن الآليات الأخرى قد تكون على الأقل بنفس أهمية سلسلة الأميلويد كأسباب مرض الزهايمر. وقال إن القول بأن فرضية الأميلويد قد ماتت من شأنه أن يبالغ في تقديرها دونالد ويفر، مدير مشارك لمعهد Krembil Brain Institute في تورنتو ، ولكن "يمكنني القول أن فرضية الأميلويد غير كافية."
تعد النماذج الجديدة الناشئة من المرض أكثر تعقيدًا من تفسير الأميلويد ، ولأنها لا تزال تتشكل ، فليس من الواضح بعد كيف يمكن ترجمة بعضها في النهاية إلى علاجات. ولكن نظرًا لأنهم يركزون على الآليات الأساسية التي تؤثر على صحة الخلايا ، فإن ما يتم تعلمه عنها قد يؤتي ثماره يومًا ما في علاجات جديدة لمجموعة متنوعة من المشكلات الطبية ، بما في ذلك بعض الآثار الرئيسية للشيخوخة.
يتفق الكثير في هذا المجال ، بما في ذلك بعض الذين ما زالوا يقفون وراء فرضية شلال الأميلويد ، على أن هناك قصة أكثر تعقيدًا تحدث في ثنايا الدماغ. في حين تم إسكات هذه الأفكار البديلة وإلقائها تحت البساط ، فقد وسع المجال الآن انتباهه.
معلقة على جدار مكتب نيكسون مجموعة من الصور المجهرية المؤطرة ، صور من دماغ مريض الزهايمر تم التقاطها منذ ما يقرب من 30 عامًا في مختبره. يشير نيكسون إلى نقطة أرجوانية ضخمة في الصور.
قال نيكسون: "لقد رأينا نفس الأشياء التي رأيناها مؤخرًا ... في التسعينيات". ولكن بسبب الأفكار المسبقة حول لويحات الأميلويد ، لم يتمكن هو وزملاؤه من التعرف على النقط على حقيقتها. حتى لو كان لديهم ، وإذا أخبروا أي شخص ، "لكنا قد نفدنا من الميدان في ذلك الوقت ،" قال. "لقد تمكنت من البقاء على قيد الحياة لفترة كافية لجعل الناس يؤمنون الآن."
اللوحات المشبوهة
غالبًا ما يجلب العلماء الذين يدرسون مرض الزهايمر شغفًا عميقًا لعملهم ، ليس فقط لأنه يعالج عبئًا صحيًا كبيرًا ، ولكن لأنه غالبًا ما يقع بالقرب من المنزل. هذا بالتأكيد هو الحال بالنسبة ل كايل ترافجليني، باحث في مرض الزهايمر في معهد ألين لعلوم الدماغ في سياتل.
في أحد أيام أغسطس الحارة من عام 2011 ، عندما كان ترافاجليني يبدأ سنته الجامعية الأولى في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ، رحب بجديه في زيارة للكلية. عندما كان طفلاً ، أمضى العديد من الساعات السعيدة في المشي مع جدته في حديقة الصداقة اليابانية في سان دييغو ، لذلك بدا أنه من الصواب أن يتجولوا معًا في حرم جامعة كاليفورنيا.
كان هو وأجداده يتجولون بين أشجار الصنوبر العملاقة في الجامعة وعبر الساحات الواسعة والمفتوحة. لقد ألقوا نظرة على واجهات المباني الجميلة المبنية من الطوب والبلاط المبنية على الطراز الرومانسكي. سأله أجداده المبتهجون عن كل ما مروا به. "ما هذا المبنى؟" ستطلب جدته.
ثم ستواجه نفس المبنى وتسأل مرة أخرى. ومره اخرى.
قال ترافاجليني: "كانت تلك الجولة عندما بدأت ألاحظ ... أن هناك شيئًا خاطئًا حقًا". في السنوات التالية ، غالبًا ما كانت جدته تلوم نسيانها على الشعور بالتعب. قال: "لا أعتقد أنها أرادت منا أن نراها أبدًا". "لقد كان هناك الكثير من القناع." في النهاية ، تم تشخيص جدته بمرض الزهايمر ، تمامًا كما تم تشخيص والدتها وعشرات الملايين من الأشخاص الآخرين حول العالم.
قاوم جده في البداية فكرة إصابتها بمرض الزهايمر ، كما يفعل أزواج المرضى في كثير من الأحيان ، وفقًا لباتيرا. قال تراجليني إن هذا الإنكار تحول في النهاية إلى إحباط لعدم وجود أي شيء يمكنهم فعله.
الشيخوخة لا تضمن تطور مرض الزهايمر - لكنها أكبر عامل خطر. ومع زيادة متوسط العمر العالمي ، يتحمل مرض ألزهايمر عبئًا كبيرًا على الصحة العامة ، وأحد أعظم الألغاز التي لم يتم حلها في الطب الحديث.
بدءًا من ضعف الذاكرة والتدهور المعرفي ، يؤثر المرض في النهاية على السلوك والكلام والتوجه وحتى قدرة الشخص على الحركة. نظرًا لأن الدماغ البشري الحي معقد وأن التجارب عليه مستحيلة إلى حد كبير ، غالبًا ما يتعين على العلماء الاعتماد على نماذج القوارض للمرض التي لا تترجم دائمًا إلى البشر. علاوة على ذلك ، غالبًا ما يعاني مرضى الزهايمر من أنواع أخرى من الخرف في نفس الوقت ، مما يجعل من الصعب تفريق ما يحدث بالضبط في الدماغ.
على الرغم من أننا ما زلنا لا نعرف أسباب مرض الزهايمر ، فقد نمت معرفتنا بالمرض بشكل كبير منذ عام 1898 ، عندما استخدم إميل ريدليش ، وهو طبيب في العيادة النفسية الثانية بجامعة فيينا ، لأول مرة كلمة "لويحات" لوصف ما قاله رأى في أدمغة مريضين مصابين بـ "الخرف الشيخوخة". في عام 1907 ، وصف الطبيب النفسي الألماني ألويس ألزهايمر وجود لويحات وتشابكات وضمور تم تخيله بواسطة تقنية تلطيخ الفضة في دماغ أوغست ديتر ، وهي امرأة توفيت عن عمر يناهز 55 عامًا بسبب "الخرف المبكر". في نفس العام ، أبلغ الطبيب النفسي التشيكي أوسكار فيشر عن 12 حالة من اللويحات ، والتي أشار إليها باسم "drusen" بعد الكلمة الألمانية التي تشير إلى تجويف في صخرة ذات بطانة داخلية مبطنة بالبلورات.
المُقدّمة
بحلول عام 1912 ، حدد فيشر العشرات من مرضى الخرف الذين يعانون من اللويحات ، ووصف حالاتهم بتفاصيل غير مسبوقة. ومع ذلك ، أصدر إميل كريبلين ، مؤسس الطب النفسي الحديث ورئيس مرض الزهايمر في عيادة للأمراض النفسية في ميونيخ بألمانيا ، مرسوماً بأن يطلق على الحالة اسم "مرض الزهايمر". فقد فيشر ومساهماته لعقود بعد أن اعتقله الجستابو عام 1941 ونقله إلى سجن سياسي نازي ، حيث توفي.
على مدى العقود العديدة التالية ، تقاطر المزيد من المعرفة حول المرض ، لكنه ظل مجالًا متخصصًا من الاهتمام. يتذكر لارسون أنه عندما كان طالبًا في الطب في السبعينيات ، كان مرض الزهايمر لا يزال يتجاهل في الغالب من قبل الباحثين - مثل الشيخوخة بشكل عام. كان من المقبول أنه عندما تقدمت في العمر ، لم تعد قادرًا على تذكر الأشياء.
قد تكون "العلاجات" لظروف الشيخوخة مروعة. قال لارسون: "تم تقييد الناس على الكراسي ، وتم إعطاء الناس الأدوية التي تفاقمت حالهم". اعتقد الجميع أن الخرف كان مجرد نتيجة للتقدم في العمر.
لكن كل ذلك تغير في الثمانينيات ، عندما أثبتت سلسلة من الأوراق البحثية الحاسمة أن أدمغة المرضى المسنين المصابين بالخرف وأدمغة المرضى الأصغر سنًا المصابين بالخرف الأولي تبدو متشابهة. أدرك الأطباء والباحثون أن الخرف قد لا يكون نتيجة الشيخوخة فحسب ، بل هو مرض منفصل ويمكن علاجه. ثم بدأ الاهتمام يتدفق. قال لارسون: "كان الحقل ينفجر في اللحامات منذ عقود الآن".
في البداية ، كان هناك العديد من النظريات الغامضة غير القابلة للاختبار حول ما قد يسبب مرض الزهايمر ، بدءًا من الفيروسات والتعرض للألمنيوم للسموم البيئية وفكرة غامضة تسمى "الشيخوخة المتسارعة". حدثت نقطة تحول في عام 1984 ، عندما اكتشف جورج جلينر وكاين وونغ في جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو أن اللويحات في مرض الزهايمر واللويحات في أدمغة الأشخاص الذين يعانون من متلازمة داون (اضطراب الكروموسومات تثلث الصبغي 21) مصنوعة من نفس بروتين اميلويد بيتا. كان تكوين لويحات الأميلويد في متلازمة داون مدفوعًا وراثيًا ، فهل يعني ذلك أن الأمر نفسه ينطبق على مرض الزهايمر؟
من أين أتى هذا النشواني بيتا غير واضح. ربما تم إطلاقه من قبل الخلايا العصبية نفسها ، أو ربما جاء من مكان آخر في الجسم وتسلل إلى الدماغ عبر الدم. لكن فجأة أصبح لدى الباحثين مشتبه فيه على الأرجح هو المسؤول عن التنكس العصبي الذي أعقب ذلك.
لفتت ورقة جلينر وونج الانتباه إلى فكرة أن الأميلويد قد يكون سببًا جذريًا لمرض الزهايمر. لكن الأمر استغرق اكتشافًا وراثيًا أساسيًا جون هارديمختبر في كلية الطب بمستشفى سانت ماري في لندن لإضفاء الحيوية على مجتمع البحث.
لعنة الأسرة 23
بدأ الأمر في إحدى الليالي عام 1987 ، عندما كان هاردي يغربل كومة من الرسائل على مكتبه. نظرًا لأنه كان يحاول الكشف عن الطفرات الجينية التي قد تؤدي إلى مرض الزهايمر ، فقد نشر هو وفريقه إعلانًا في رسالة إخبارية لجمعية الزهايمر ، طالبين مساعدة العائلات التي أصيب فيها أكثر من فرد بالمرض. وصلت الرسائل ردًا. بدأ هاردي القراءة من أعلى المكدس ، لكن الحرف الأول الذي تلقاه الفريق - الذي غير كل شيء - كان في الأسفل.
"أعتقد ... أن عائلتي يمكن أن تكون مفيدة" ، قرأت الرسالة من كارول جينينغز ، وهي معلمة في نوتنغهام. تم تشخيص والد جينينغز والعديد من عماتها وأعمامها بمرض الزهايمر في منتصف الخمسينيات من العمر. أرسل الباحثون ممرضة لجمع عينات الدم من جينينغز وأقاربه ، الذين لم يكشف هاردي عن هويتهم في عمله كعائلة 50 (لأن خطاب جينينغز كان الثالث والعشرين الذي قرأه). على مدى السنوات القليلة التالية ، قاموا بتسلسل جينات العائلة ، بحثًا عن طفرة مشتركة يمكن أن تكون حجر رشيد لفهم الحالة.
المُقدّمة
في 20 نوفمبر 1990 ، وقف هاردي وزملاؤه في مكتب مختبرهم ، يستمعون إلى زميلهم ماري كريستين شارتييه هارلين وصف آخر نتائج التسلسل الجيني لها. قال هاردي: "بمجرد أن وجدت الطفرة ، عرفنا ما تعنيه". كان لدى عائلة جينينغز طفرة في الجين الخاص ببروتين طليعة الأميلويد (APP) ، والذي عزله الباحثون لأول مرة قبل بضع سنوات فقط. كما يوحي اسمه ، فإن APP هو الجزيء الذي تتفكك فيه الإنزيمات لتكوين أميلويد بيتا. تسببت الطفرة في زيادة إنتاج الأميلويد.
سارع هاردي إلى المنزل في ذلك اليوم ، ويتذكر أنه أخبر زوجته ، التي كانت ترضع طفلها الأول وهي تستمع إلى أخباره ، أن ما وجدوه للتو "سيغير حياتنا".
بعد بضعة أشهر ، في وقت قريب من عيد الميلاد ، نظم هاردي وفريقه مؤتمرًا في عيادة طب الشيخوخة في مستشفى في نوتنغهام لتقديم نتائجهم إلى جينينغز وعائلتها. يتذكر هاردي ، كانت هناك أخت ظلت تقول ، "الحمد لله ، لقد اشتقت إلي." لكن كان من الواضح لهاردي بعد قضاء بعض الوقت معها أنه لم يحدث ذلك ؛ كان كل فرد في العائلة يعلم بالفعل أنها مصابة بالمرض أيضًا.
قال هاردي إن عائلة جينينغز كانت متدينة بشكل معتدل. ظلوا يقولون أنه ربما تم اختيارهم للمساعدة في البحث. قال هاردي إنهم كانوا حزينين لكنهم فخورون بما ساهموا به - كما ينبغي أن يكونوا.
في فبراير التالي ، هاردي وفريقه نشر نتائجها in الطبيعة، تلميحا في العالم إلى التطبيق "App" الطفرة وأهميتها. شكل مرض الزهايمر الذي تعاني منه عائلة جينينغز نادر ، حيث يؤثر فقط على حوالي 600 عائلة في جميع أنحاء العالم. الأشخاص الذين لديهم أحد الوالدين يحمل الطفرة لديهم فرصة بنسبة 50 ٪ لوراثة هذه الطفرة وتطوير الحالة - إذا فعلوا ذلك ، فمن شبه المؤكد أنهم سيصابون بها قبل سن 65.
لم يعرف أحد إلى أي مدى يمكن أن تذهب أوجه التشابه بين نوع جينينغز من مرض الزهايمر الوراثي والشكل المتأخر الأكثر شيوعًا والذي يحدث عادةً بعد سن 65. ومع ذلك ، كان الاكتشاف موحياً.
في العام التالي ، خلال عطلة نهاية أسبوع طويلة ، كتب هاردي وزميله جيرالد هيغينز ما كتبته منظور تاريخي التي استخدمت مصطلح "فرضية شلال الأميلويد" لأول مرة. قال هاردي: "لقد كتبت ما اعتقدت أنه مقال بسيط يقول ، في الأساس ، إذا كان الأميلويد يسبب المرض في هذه الحالة ، فربما يكون الأميلويد هو السبب في جميع الحالات". "لقد كتبته للتو ، أرسلته إلى علوم وأخذوها دون أي تغييرات ". لم يتنبأ بمدى شعبيته: لقد تم الاستشهاد به الآن أكثر من 10,000 مرة. ومراجعة سابقة نشرتها دينيس سيلكو، الباحث في كلية الطب بجامعة هارفارد ومستشفى بريغهام والنساء في بوسطن ، أصبح وثائق تأسيسية لفرضية تتالي الأميلويد الجديدة.
قال هاردي ، بالنظر إلى تلك الأيام الأولى ، "اعتقدت أن العلاجات المضادة للأميلويد ستكون بمثابة رصاصة سحرية". "أنا بالتأكيد لا أعتقد ذلك الآن. لا أعتقد أن أي شخص يعتقد ذلك ".
أكياس حمض متسربة
سرعان ما بدأ الباحثون يتدفقون على جمال وبساطة فرضية شلال الأميلويد ، وبدأ ظهور هدف جماعي يتمثل في استهداف اللويحات والتخلص منها كعلاج لمرض ألزهايمر.
قال نيكسون ، في أوائل التسعينيات ، أصبح المجال "مترابطًا في تفكيره". لكنه كان وآخرون غير مقتنعين. فكرة أن الأميلويد يقتل الخلايا العصبية فقط بعد إفرازه وتشكيل رواسب بين الخلايا كانت أقل منطقية بالنسبة له من احتمال تراكم الأميلويد داخل الخلايا العصبية وقتلها قبل إطلاقه.
المُقدّمة
كان نيكسون يتبع خيط نظرية مختلفة في كلية الطب بجامعة هارفارد. في ذلك الوقت ، كان لدى جامعة هارفارد واحد من أوائل بنوك الدماغ في البلاد. عندما مات أي شخص وتبرع بأدمغته للعلم ، تم تقطيعها إلى شرائح وتجميدها عند درجة حرارة تحت الصفر 80 درجة مئوية لفحصها لاحقًا. قال نيكسون: "لقد كانت عملية ضخمة" ، وجعلت جامعة هارفارد مركزًا لأبحاث مرض الزهايمر.
في أحد الأيام ، شغّل نيكسون مجهرًا ووجهه إلى شريحة من الدماغ ملطخة بأجسام مضادة ضد إنزيمات معينة. من خلال ضوء المجهر ، يمكن أن يرى أن الأجسام المضادة تتجمع على لويحات خارج الخلايا. كان الأمر مفاجئًا للغاية: فعادة ما شوهدت الإنزيمات المعنية فقط في العضيات التي تسمى الجسيمات الحالة. قال نيكسون: "هذا يشير إلينا أن الليزوزوم كان غير طبيعي وكان يتسرب من هذه الإنزيمات".
عالم الكيمياء الحيوية البلجيكي كريستيان دي دوف، الذي اكتشف الجسيمات الحالة في الخمسينيات من القرن الماضي ، أشار إليها أحيانًا باسم "أكياس الانتحار" لأنها تؤدي دورًا أساسيًا في عملية حيوية (ولكن لم تكن مفهومة جيدًا في ذلك الوقت) تسمى الالتهام الذاتي ("الأكل الذاتي"). الليزوزومات عبارة عن حويصلات غشائية تحتوي على ملاط حمضي من الإنزيمات التي تفكك الجزيئات القديمة والعضيات وأي شيء آخر لا تحتاجه الخلية بعد الآن ، بما في ذلك البروتينات الضارة المحتملة ومسببات الأمراض. يعد الالتهام الذاتي عملية أساسية ، لكنه مهم بشكل خاص للخلايا العصبية لأنه على عكس جميع الخلايا الأخرى في الجسم تقريبًا ، لا تنقسم الخلايا العصبية الناضجة وتستبدل نفسها. يجب أن يكونوا قادرين على البقاء على قيد الحياة مدى الحياة.
هل أدت أجزاء من الخلايا العصبية المجاورة إلى تدهور وتسريب الإنزيمات؟ هل تحطمت الخلايا العصبية بالكامل؟ ومهما كان ما يحدث ، فقد ألمح إلى أن اللويحات لم تكن مجرد نتاج لتراكم الأميلويد في الفراغ بين الخلايا العصبية وقتلها. قد يحدث خطأ ما داخل الخلايا العصبية نفسها ، ربما حتى قبل تشكل اللويحات.
لكن سيلكو وزملاء آخرين في جامعة هارفارد لم يشاركوا نيكسون حماسه بشأن النتائج الليزوزومية. لم يكونوا معاديين للفكرة ، وظلوا جميعًا جامعيين. حتى أن نيكسون خدم في لجنة أطروحة تانزي ، الذي أطلق اسم التطبيق "App" الجين وكان من أوائل من عزله ، والذين أصبحوا مدافعين متحمسين عن فرضية شلال الأميلويد.
"كل هؤلاء الناس كانوا أصدقاء. قال نيكسون ... كان لدينا فقط وجهات نظر مختلفة. يتذكر أنهم تلقوا التهنئة على العمل الجيد الذي تم إجراؤه ولكن بطريقة خافتة ، كما قال ، "لا نعتقد شخصيًا أن الأمر وثيق الصلة بمرض الزهايمر مثل قصة الأميلويد بيتا. ونحن لا نهتم بصراحة ".
لا بدائل مسموح بها
لم يكن نيكسون هو البديل الوحيد المغذي لفرضية شلال الأميلويد. يعتقد بعض الباحثين أن الإجابة قد تكمن في تشابك تاو - وهي حزم غير طبيعية من البروتينات داخل الخلايا العصبية والتي تعد أيضًا من السمات المميزة لمرض الزهايمر وترتبط ارتباطًا وثيقًا بالأعراض المعرفية أكثر من لويحات الأميلويد. يعتقد البعض الآخر أن النشاط المناعي المفرط أو في غير محله قد يؤدي إلى التهاب الأنسجة العصبية الحساسة وإتلافها. لا يزال آخرون يشكون في وجود اختلال وظيفي في استقلاب الكوليسترول أو في الميتوكوندريا التي تشغل الخلايا العصبية.
ولكن على الرغم من مجموعة النظريات البديلة ، بحلول نهاية التسعينيات ، كانت فرضية شلال الأميلويد هي الحبيبة الواضحة لمؤسسة الأبحاث الطبية الحيوية. بدأت وكالات التمويل وشركات الأدوية في ضخ المليارات في تطوير العلاجات المضادة للأميلويد والتجارب السريرية. على الأقل من حيث التمويل النسبي ، تم تجاهل البدائل.
يجدر النظر في السبب. على الرغم من أن العناصر الرئيسية لفرضية الأميلويد كانت لا تزال عبارة عن شفرات ، مثل من أين جاء الأميلويد وكيف قتل الخلايا العصبية ، كانت الفكرة في بعض النواحي محددة بشكل رائع. أشارت إلى جزيء. يشير إلى الجين. وأشارت إلى استراتيجية: التخلص من هذه اللويحات لوقف المرض. إلى كل شخص يائس من إنهاء بؤس كارثة ألزهايمر ، عرضت على الأقل خطة عمل.
على النقيض من ذلك ، كانت النظريات الأخرى لا تزال عديمة الشكل نسبيًا (في جزء صغير منها لأنها لم تحصل على نفس القدر من الاهتمام). في مواجهة خيار إما مطاردة العلاجات القائمة على الأميلويد أو السعي وراء شيء غامض أكثر من أميلويد ، اتخذت المجتمعات الطبية والصيدلانية ما بدا وكأنه اختيار منطقي.
قال هاردي: "كان هناك نوع من المنافسة الداروينية للأفكار حول أي منها سيتم اختباره ، وفرضية الأميلويد فازت."
بين عامي 2002 و 2012 ، تركزت 48٪ من أدوية مرض الزهايمر قيد التطوير و 65.6٪ من التجارب السريرية على أميلويد بيتا. كانت نسبة 9٪ فقط من الأدوية تستهدف تشابك تاو ، وهي الأهداف الوحيدة غير الأميلويد التي اعتُبرت من الأسباب المحتملة للمرض. تهدف جميع الأدوية المرشحة المتبقية إلى حماية الخلايا العصبية من التنكس للتخفيف من آثار المرض بعد أن بدأ. بدائل فرضية شلال الأميلويد نادراً ما كانت موجودة في الصورة.
إذا كانت الأدوية التي تركز على الأميلويد فقط قد نجحت.
المُقدّمة
المخدرات والآمال المتقطعة
لم يستغرق الأمر وقتًا طويلاً حتى بدأت النتائج المخيبة للآمال في التدرج من تجارب الأدوية والاختبارات التجريبية لفرضية الأميلويد. في عام 1999 ، ابتكرت شركة الأدوية Elan لقاحًا يهدف إلى تدريب جهاز المناعة على مهاجمة بروتين الأميلويد. لكن الشركة أوقفت التجربة في عام 2002 ، لأن بعض المرضى الذين يتلقون اللقاح أصيبوا بالتهاب دماغي خطير.
في السنوات التالية ، اختبرت العديد من الشركات تأثيرات الأجسام المضادة الاصطناعية ضد الأميلويد ووجدت أنها لا تسبب أي تغييرات في الإدراك لدى مرضى الزهايمر الذين يتلقونها. استهدفت تجارب أدوية أخرى الإنزيمات التي قطعت أميلويد بيتا من بروتين APP الأصلي ، وحاول البعض إزالة اللويحات الموجودة في أدمغة المرضى. لم يعمل أي من هؤلاء كما هو مأمول.
بحلول عام 2017 ، تم اعتبار 146 مرشحًا للأدوية لعلاج مرض الزهايمر غير ناجحين. تمت الموافقة على أربعة عقاقير فقط ، وقد عالجوا أعراض المرض ، وليس علم الأمراض الكامن وراءه. كانت النتائج مخيبة للآمال لدرجة أنه في عام 2018 ، انسحبت شركة فايزر من أبحاث مرض الزهايمر.
و2021 مراجعة التي قارنت نتائج 14 من التجارب الرئيسية أكدت أن تقليل الأميلويد خارج الخلية لم يحسن الإدراك بشكل كبير. كانت هناك أيضًا إخفاقات في التجارب التي ركزت على أهداف أخرى غير الأميلويد ، مثل الالتهاب والكوليسترول ، على الرغم من وجود عدد أقل بكثير من التجارب على هذه البدائل ، وبالتالي كانت حالات الفشل أقل بكثير.
قال: "كان الأمر محبطًا للغاية" جيسيكا يونغ، أستاذ مشارك في جامعة واشنطن. أثناء دراستها للمدرسة ، في البداية كانت تتابع علم الأحياء الخلوي ، ثم البيولوجيا العصبية ، وأخيرًا أبحاث مرض الزهايمر على وجه التحديد ، شاهدت التجارب السريرية بعد فشل التجربة السريرية. وقالت إنه كان "مثبطًا للهمم للعلماء الأصغر سنًا الذين أرادوا حقًا محاولة إحداث فرق". "مثل ، كيف نتغلب على هذا؟ انها لا تعمل."
ومع ذلك ، كانت هناك نقطة مضيئة وجيزة. في عام 2016 ، أظهرت تجربة مبكرة لعقار aducanumab ، وهو دواء طورته شركة Biogen ، نتائج واعدة في تقليل لويحات الأميلويد وإبطاء التدهور المعرفي لمرضى الزهايمر ، وفقًا لما ذكره المؤلفون. ذكرت في الطبيعة.
ولكن في عام 2019 ، أغلقت Biogen المرحلة 3 من التجارب السريرية ، قائلة إن aducanumab لم ينجح. في العام التالي ، بعد إعادة تحليل البيانات واستنتاج أن aducanumab نجح في إحدى التجارب بعد كل شيء - بشكل متواضع ، في مجموعة فرعية من المرضى - طلبت Biogen الموافقة على الدواء من إدارة الغذاء والدواء.
وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار aducanumab في عام 2021 على الرغم من اعتراضات مستشاريه العلميين ، الذين جادلوا بأن فوائده تبدو هامشية للغاية بحيث لا تفوق مخاطرها. حتى أن العديد من الباحثين الذين كانوا موالين لفرضية الأميلويد غضبوا من القرار. قرر برنامج Medicare عدم تغطية تكلفة الدواء ، لذلك فإن الأشخاص الوحيدين الذين يتناولون aducanumab هم في التجارب السريرية أو قادرون على دفع ثمنه من جيوبهم. بعد ثلاثة عقود من البحث العالمي الذي ركز بشكل أساسي على فرضية الأميلويد ، فإن أدوكانوماب هو الدواء الوحيد المعتمد الذي يهدف إلى علم الأعصاب الأساسي لإبطاء تقدم المرض.
قال نيكسون: "يمكن أن يكون لديك أجمل فرضية ، ولكن إذا لم تتجلى في الفعالية العلاجية ، فلا قيمة لها أي شيء".
"مجرد تجربة واحدة أخرى"
بالطبع ، لا يعني فشل التجارب السريرية بالضرورة أن العلم الذي تستند إليه غير صالح. في الواقع ، جادل مؤيدو فرضية الأميلويد في كثير من الأحيان بأن العديد من محاولات العلاج كان من الممكن أن تفشل لأن المرضى المسجلين في التجارب لم يحصلوا على الأدوية المضادة للأميلويد في وقت مبكر بما يكفي في تطور مرضهم.
تكمن مشكلة هذا الدفاع في أنه نظرًا لعدم معرفة أحد على وجه اليقين ما الذي يسبب مرض الزهايمر ، فلا توجد طريقة لمعرفة متى يجب أن تكون التدخلات مبكرة. قد تظهر عوامل الخطر عندما يكون عمرك 50 عامًا ، أو عندما يكون عمرك 15 عامًا. إذا حدثت في وقت مبكر جدًا من الحياة ، فهل هي أسباب قاطعة لحالة حدثت بعد عقود؟ وما مدى فائدة العلاج المحتمل إذا احتاج إلى وصفه مبكرًا؟
قال نيكسون: "لقد تطورت فرضية الأميلويد بمرور الوقت بحيث أنه في كل مرة توجد مجموعة جديدة من النتائج التي تشكك في بعض جوانبها ، فإنها تتحول إلى فرضية مختلفة". لكن الفرضية الأساسية ، أن لويحات الأميلويد خارج الخلية هي الدافع لجميع الأمراض الأخرى ، ظلت كما هي.
إلى سمول ، الباحث الذي يعمل على نظريات بديلة ، قال إن عددًا قليلاً من مؤيدي سلسلة الأميلويد الذين يستمرون في حبس أنفاسهم بسبب النتائج المشجعة "انتقلوا من كونهم علماء نزيهين إلى كونهم أكثر أيديولوجية ودينية". "إنهم في هذا النوع من عالم محقق ذاتيًا دائمًا" مجرد تجربة واحدة أخرى. " لا معنى علمي. "
علاوة على ذلك ، يلاحظ سمول أنه بينما كانت تجارب الأدوية تتعثر ، كانت النتائج العلمية الجديدة تثير ثغرات في الفرضية الأساسية أيضًا. أكدت دراسات التصوير العصبي ، على سبيل المثال ، نتائج تشريح الجثة السابقة بأن بعض الأشخاص الذين ماتوا بسبب ترسبات أميلويد واسعة النطاق في دماغهم لم يعانوا أبدًا من الخرف أو مشاكل معرفية أخرى.
كما يضفي الفشل أهمية أكبر على "عدم التوافق التشريحي" مثل مرض الزهايمر وأشار منذ أكثر من مائة عام: تُظهر منطقتا الدماغ حيث يبدأ علم الأمراض العصبي لمرض الزهايمر - الحُصين والقشرة المخية الداخلية القريبة - عمومًا أقل تراكم لصفائح الأميلويد. وبدلاً من ذلك ، تترسب لويحات الأميلويد أولاً في القشرة الأمامية ، والتي تتورط في مراحل لاحقة من المرض ولا تظهر الكثير من موت الخلايا. يمكن أن تمر عقود بين الظهور الأول لرواسب الأميلويد والتاو والموت العصبي والتدهور المعرفي الملحوظ في المرض - مما يثير تساؤلات حول العلاقة السببية بينهما.
تلقت الفرضية ضربة أخرى في يوليو الماضي عندما مقال قنبلة in علوم كشفت تلك البيانات في المؤثرين 2006 الطبيعة ورقة قد يكون ربط لويحات الأميلويد بالأعراض الإدراكية لمرض الزهايمر ملفقًا. أقنع الارتباط الذي ادعته الورقة العديد من الباحثين بمواصلة متابعة نظريات الأميلويد في ذلك الوقت. قال باتيرا ، بالنسبة للعديد منهم ، خلق العرض الجديد "انحناءًا كبيرًا" في نظرية الأميلويد.
المُقدّمة
يقر Aisen بأن العلم يجب أن يشجع الباحثين على اتباع مناهج مختلفة. قال: "لكن بالطبع ، في الطب الأكاديمي وفي العلوم التجارية ، كل شخص لديه الكثير من الركوب على النتيجة". "الوظائف تعتمد على الإجابة."
وكان هناك الكثير من الركوب على فرضية الأميلويد. يستغرق الأمر في المتوسط أكثر من عقد و 5.7 مليار دولار لتطوير دواء واحد لمرض الزهايمر. قال نيكسون: "لا تخجل شركات الأدوية من القول إنها استثمرت مليارات الدولارات في هذا".
ربما بسبب تلك الالتزامات الثقيلة والقفل القريب الذي حظيت به فرضية الأميلويد على اهتمام الجمهور ، واجه بعض الباحثين ضغوطًا لقبولها حتى بعد أن كان سجلها غير الناجح واضحًا.
عندما كان ترافاجليني طالب دراسات عليا في السنة الأولى في جامعة ستانفورد في عام 2015 ، انجذب إلى أبحاث مرض الزهايمر كمحور لأطروحة الدكتوراه الخاصة به. بدا الأمر وكأنه خيار طبيعي: تم تشخيص إصابة جدته بالمرض رسميًا ، وقد أمضى بالفعل عشرات الساعات في البحث في الأدبيات الطبية للحصول على معلومات قد تساعدها. سعى للحصول على مشورة أستاذين كانا يدرسان فصلًا في علم الأحياء الخلوي كان يحضره.
قال ترافاجليني: "كانوا مثل ،" لا تركز مشروع صفك على ذلك ". أكدوا له أن مرض الزهايمر قد تم حله بالفعل. يتذكر قولهم "سيكون أميلويد". ستكون هناك أدوية مضادة للأميلويد ستعمل في العامين أو الثلاثة أعوام القادمة. لا تقلق بشأن هذا."
ذهب ترافاجليني بعد ذلك إلى أستاذ ثالث أخبره أيضًا بالابتعاد عن مرض الزهايمر ، ليس لأنه كان سيتم حله ولكن لأنه "معقد للغاية". عالج البروفيسور مرض باركنسون بدلاً من ذلك ، حيث قال: كان لدى العلماء إحساس أفضل بكثير بهذا المرض ، وكانت مشكلة أبسط بكثير.
أوقف ترافاجليني خططه للعمل على مرض الزهايمر وبدلاً من ذلك أجرى أطروحته حول رسم خرائط للرئة.
يقول الباحثون الذين كانوا ملتزمون بالفعل بمقاربات غير أميلويد لمرض الزهايمر أنهم واجهوا الكثير من المقاومة. قال سمول إن هناك الكثير من الأشخاص الذين "عانوا من نير شعب الأميلويد". لم يتمكنوا من الحصول على منح أو تمويل - وكانوا ، بشكل عام ، مثبطين من متابعة النظريات التي أرادوا حقًا متابعتها.
قال ويفر: "لقد كانت محاولة نشر قصص مختلفة أمرًا محبطًا". لقد كان "صراعًا شاقًا" للحصول على تمويل لعمله غير الأميلويد.
متى جورج بيري، الأستاذ في جامعة تكساس ، سان أنطونيو طرح نظرياته القائلة بأن الأميلويد يأتي من داخل الخلايا العصبية ، "الجميع يكرهها" ، على حد قوله. "لقد توقفت عن العمل لأنني لم أستطع الحصول على تمويل له".
قال "لا توجد مؤامرة كبيرة أو أي شيء آخر" لحظر الأساليب البديلة ريك ليفيسي، أستاذ بيولوجيا الخلايا الجذعية في كلية لندن الجامعية. لكنه يشير إلى أن "هناك بعض المشكلات المتعلقة بالابتكار في أبحاث الخرف".
في 2016، كريستيان بيهل، أستاذ الكيمياء الحيوية في المركز الطبي الجامعي بجامعة جوهانس جوتنبرج في ماينز في ألمانيا ، اتخذ خطوة جريئة لتنظيم اجتماع بعنوان "ما وراء الأميلويد" ، وهو مناقشة مفتوحة للأفكار الجديدة حول أسباب مرض الزهايمر. قال: "لقد تلقيت شخصيًا بعض الانتقادات من زملاء مختلفين من حقول الأميلويد التي لم تعجبني فكرة عقد مثل هذا الاجتماع".
تضخم Endosomes
على الرغم من العقبات ، حققت بعض الأبحاث غير المتسلسلة غير الأميلويد تقدمًا بارزًا خلال أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. على وجه الخصوص ، أدى اكتشاف حاسم حول مطلع الألفية إلى تنشيط الاهتمام بتفسير الليزوزومات.
كانت آن كاتالدو ، زميلة ما بعد الدكتوراه في مختبر نيكسون ، تدرس خصائص العضيات التي تسمى الإندوسومات في أدمغة هارفارد المتبرع بها. الإندوسومات هي شبكة ديناميكية للغاية من الحويصلات التي تقع تحت غشاء الخلية وتساعد الجسيمات الحالة. وظيفتهم هي أخذ البروتينات والمواد الأخرى من خارج الخلية ، وفرزها ، وشحنها إلى حيث يحتاجون إلى الذهاب - أحيانًا إلى الجسيمات الحالة من أجل الالتهام الذاتي. (قال يونغ فكر في الإندوسومات كنسخة خلوية من FedEx).
لاحظ كاتالدو أنه في أدمغة مرضى الزهايمر ، كانت الجسيمات الداخلية في الخلايا العصبية كبيرة بشكل غير طبيعي ، كما لو كانت الإندوسومات تكافح من أجل معالجة البروتينات التي تلتقطها. إذا لم يتم تصنيف الجزيئات المقرر تدميرها أو إعادة تدويرها أو شحنها بشكل صحيح ، فإن هذا الاضطراب في المسار الداخلي الليزوزومي يمكن أن يؤدي إلى سلسلة من المشكلات داخل الخلايا وخارجها. (تخيل أن الطرود التي لم يتم فرزها والتي لم يتم تسليمها تتراكم في أسطول شاحنات FedEx.)
قد يبدو تضخم الجسيم الداخلي وكأنه مجرد نتيجة لتزايد أمراض الدماغ باستثناء نقطتين مهمتين: لم يحدث في أدمغة الأشخاص المصابين بأمراض تنكسية عصبية أخرى قاموا بفحصها ، فقط مرض الزهايمر. وبدأ التضخم يحدث قبل ترسب لويحات الأميلويد.
قال نيكسون: "كان هذا الاكتشاف محوريًا للغاية".
علاوة على ذلك ، أظهر كاتالدو أن الإندوسومات تتضخم في الأشخاص الذين لم تظهر عليهم بعد أعراض مرض الزهايمر ولكنهم يحملون طفرة ، APOE4، والتي أثرت على كيفية تعامل أجسامهم مع الكوليسترول. APOE4 هو أهم عامل خطر وراثي تم اكتشافه على الإطلاق لمرض الزهايمر المتأخر. (إنها الطفرة التي علمها مؤخرًا الممثل كريس هيمسورث ، المعروف باسم البطل الخارق للفيلم ثور ، أنه يحملها). APOE4 لديهم خطر مرتفع يتراوح من ضعفين إلى ثلاثة أضعاف للإصابة بمرض الزهايمر ؛ الأشخاص مثل Hemsworth الذين لديهم نسختان لديهم خطر مرتفع من ثمانية إلى اثني عشر ضعفًا.
كاتالدو ونيكسون وزملائهم نشر النتائج التي توصلوا إليها في عام 2000. منذ ذلك الحين ، أوضحت الأدلة الاضطرابات الليزوزومية في مشاكل تتراوح من الأمراض التنكسية العصبية إلى "أمراض التخزين الليزوزومية" ، حيث تتراكم الجزيئات السامة في الجسيمات بدلاً من الانهيار. كما تم اكتشاف أنه عندما يتم شق الـ APP لصنع أميلويد بيتا في الخلايا العصبية ، فإنه يحدث داخل الجسيمات الداخلية الخاصة بها. وقد أظهرت الدراسات أن الجهاز الليزوزومي الباطني يبدأ بشكل روتيني في التباطؤ والخلل في الخلايا المسنة - وهي حقيقة جعلت هذه العضيات في موضوعات ساخنة لأبحاث طول العمر.
المُقدّمة
توفي كاتالدو في عام 2009 ، وتوقف العمل على الإندوسومات في مختبر نيكسون ومعاونيه. لكن سمول وفريقه كانوا متحمسين في هذا المجال البحثي في ذلك الوقت. في عام 2005 ، هم وجدت أدلة أنه في بعض الجسيمات الداخلية ، قد يكون هناك خلل في مجموعة من البروتينات المعروفة باسم retromer في مرض الزهايمر وتسبب اختناقات مرورية داخل الجسم تتسبب في تراكم الأميلويد في الخلايا العصبية.
القوة المقنعة لعلم الوراثة
تمامًا كما ساعدت تجارب علم الوراثة في مختبر هاردي وغيره في البداية في دفع فرضية شلال الأميلويد إلى الشهرة ، فإن علم الوراثة فعل شيئًا مشابهًا للفرضيات البديلة على مدار الخمسة عشر عامًا الماضية. قال ليفيسي: "يُنظر إلى علم الوراثة بالتأكيد على أنه المرساة التي يحاول الناس فهمها وفهم الأشياء".
ابتداء من 2007، حددت الدراسات الإحصائية الضخمة للجينوم العشرات من المخاطر الجينية الجديدة لمرض الزهايمر. كانت هذه الجينات بشكل عام أضعف بكثير من حيث تأثيرها APOE4، لكنهم جميعًا زادوا من احتمالية إصابة شخص ما بمرض الزهايمر. كما ربطوا بشكل مباشر الأشكال المتأخرة للمرض بمسارات كيميائية حيوية متعددة في الخلايا ، بما في ذلك الجهاز المناعي ، واستقلاب الكوليسترول والجهاز الليزوزومي الداخلي. كان العديد من هذه الجينات أيضًا من أوائل الجينات التي أصبحت نشطة في مرض الزهايمر. قال نيكسون إن هذه الاكتشافات كانت عندما بدأ الآخرون في الاعتقاد بأن "هذا مفيد".
لم تصبح الفرضية الجسيمية-الليزوزومية أكثر واقعية فحسب ؛ كان من المرجح بشكل متزايد أن يكون جزءًا أساسيًا من أحجية ألزهايمر.
ومع ذلك ، لا يزال مؤيدو فرضية شلال الأميلويد يعتقدون أن الجينات في جانبهم. الجينات الثلاثة الوحيدة التي يُعرف أنها تسبب مرض الزهايمر بشكل مباشر ، بدلاً من مجرد زيادة خطر الإصابة به ، هي البروتينات APP (لعنة عائلة جينينغز) ، والبريسنيلين 1 والبريسنيلين 2 - والطفرات في هذه الجينات الثلاثة تسبب تراكم الأميلويد. .
قال تانزي: "أي شخص ينظر إلى ذلك ويقول إن الأميلويد ليس مسببًا هو إما أن يخفي رأسه في الأرض ، أو أنه مخادع". "علم الوراثة سيحررك."
لكن الدراسات اقترحت أيضًا أن هذه الجينات يمكن أن تشارك بطرق لا تعتمد على فرضية الأميلويد. على سبيل المثال ، في عام 2010 ، نيكسون وفريقه وذكرت أن الطفرات في بريسنيلين 1 تعطلت الوظيفة الليزوزومية. تشير الدلائل أيضًا إلى أن جميع الجينات السببية الثلاثة متورطة في جعل الإندوسومات تتضخم.
قال نيكسون إن النقاشات حول ما تعنيه النتائج لا تزال شرسة ، لكن العديد من الباحثين في مجال مرض الزهايمر يشعرون بالضجيج تحت أقدامهم حيث يتحول المجال نحو فكرة أن "الأميلويد ليس غير مهم ، لكنه ليس الشيء الوحيد". "يوجد الآن عدد كافٍ من الأشخاص [على متن الطائرة] أعتقد أن الرسالة هي ،" افعل ما تريده الآن. "
زهور الخرف
على مكتب نيكسون نسخة من عدد يونيو من طبيعة علم الأعصابوبجانبه كوب مطبوع عليه غلاف العدد ، أعطاه إياه المؤلف الرئيسي للدراسة.
في سمة الغلاف لهذه القضية ، أبلغ نيكسون وفريقه عن أحد أقوى الأدلة حتى الآن على أن النسخة البسيطة من فرضية الأميلويد خاطئة وأن شيئًا ما أعمق داخل الخلايا العصبية معطوب بشكل أساسي. إذا كانت النتائج التي توصلوا إليها على الفئران وحفنة من الأنسجة البشرية صحيحة في دراسات المتابعة ، فيمكنهم تغيير فهمنا لأصول مرض الزهايمر بشكل حاسم.
باستخدام مسبار جديد ، قاموا بتسمية الجسيمات الفلورية المتورطة في الالتهام الذاتي في الفئران التي تم تحفيزها وراثيًا للإصابة بمرض الزهايمر. سمح المسبار للباحثين بمراقبة تقدم المرض في الفئران الحية تحت مجهر متحد البؤر العملاق. قال نيكسون إن أول صورة من الصور المجهرية الناتجة كانت "الصورة الأكثر روعة التي جمعناها على الإطلاق". "لقد كان خارج نطاق أي شيء رأيته." أظهر تراكيب في الدماغ تشبه الزهور.
تبين أن هذه "الزهور" عبارة عن خلايا عصبية منتفخة مع تراكمات سامة من البروتينات والجزيئات. بعد منافسة بين أعضاء الفريق ، قرر الفريق تسمية هذه الخلايا العصبية "PANTHOS" ، من الكلمة اليونانية القديمة للزهرة (ánthos) مع إضافة "p" للسم.
المُقدّمة
كشف المزيد من العمل أن الخلايا العصبية PANTHOS كانت نتاج الالتهام الذاتي الذي حدث بشكل خاطئ. عادة في الالتهام الذاتي ، تندمج الجسيمات الحمضية العالية الحاملة للإنزيمات الهاضمة مع الحويصلات التي تحمل النفايات. ينتج عن الاندماج بنية تُعرف باسم autolysosome ، حيث يتم هضم النفايات ثم إعادة تدويرها في الخلية. ومع ذلك ، في الفئران المصابة بمرض الزهايمر ، كانت الجسيمات الذاتية تتورم مع تراكمات أميلويد بيتا وبروتينات الفضلات الأخرى. لم تكن الجسيمات الحالة والليزوزومات الذاتية حمضية بدرجة كافية حتى تتمكن الإنزيمات من هضم النفايات.
استمرت الخلايا العصبية في صنع المزيد والمزيد من الجسيمات الذاتية ، كل منها نما أكبر وأكبر. وسرعان ما بدسوا في غشاء الخلية ، ودفعوه للخارج لتشكيل "بتلات" أشكال الزهور التي رآها نيكسون. تتراكم الجسيمات الذاتية المحتقنة أيضًا في وسط الخلية العصبية ، وتندمج مع العضيات هناك وتشكل أكوامًا من ليفات الأميلويد التي بدأت تبدو وكأنها لويحات.
في النهاية ، تنفجر الجسيمات الذاتية وتطلق إنزيماتها السامة ، مما يؤدي إلى إتلاف الخلية وقتلها ببطء. ثم تسربت محتويات الخلية الميتة إلى الفضاء المحيط - وبدأت تسمم الخلايا المجاورة ، والتي بدورها أصبحت أيضًا عصبونات PANTHOS قبل أن تنفجر. اندفعت الخلايا الدبقية الصغيرة ، وهي جزء من الجهاز المناعي للدماغ ، لتنظيف الفوضى ، ولكنها بدأت أيضًا في إتلاف الخلايا العصبية القريبة.
أدرك نيكسون وزملاؤه أيضًا شيئًا آخر: باستخدام طرق التلوين والتصوير التقليدية ، فإن كتل البروتينات المتراكمة في الجسيمات الذاتية داخل الخلايا العصبية PANTHOS ستبدو تمامًا مثل لويحات الأميلويد الكلاسيكية خارج الخلايا. لم تكن لويحات الأميلويد خارج الخلية تقتل الخلايا - لأن الخلايا كانت ميتة بالفعل.
يشير اكتشافهم إلى أن العلاجات المضادة للأميلويد ستكون بلا جدوى. قال نيكسون: "إنها مثل محاولة علاج مرض لدى شخص مدفون في المقبرة". "إزالة البلاك هو إزالة شاهد القبر."
نظرًا لأن النتائج الأولية كانت على الفئران ، فقد بحث الفريق عن خلايا عصبية من PANTHOS مماثلة في عينات بشرية. معرفة ما الذي تبحث عنه ، وجدواها بسهولة. يجلس على ضوابط المجهر متحد البؤر الذي ملأ نصف غرفة مظلمة ومغبرة في مختبر نيكسون ، عالم البحث فيليب ستافريدس تبديل مجال التركيز لأعلى ولأسفل على إحدى عينات دماغ الإنسان من مرض الزهايمر. ملأت شاشة المجهر رشقات نارية لامعة من اللون الأخضر والأحمر والأزرق من "الزهور" السامة.
"إنها حقًا ورقة مثيرة للاهتمام للغاية ، وخطوة أقرب إلى القضية ،" قال شارلوت Teunissen، أستاذ الكيمياء العصبية في المراكز الطبية بجامعة أمستردام. وأضافت أن فهم آليات الاضطرابات المبكرة في مرض الزهايمر يمكن أن يساعد ليس فقط في تطوير الأدوية ، ولكن أيضًا في تحديد المؤشرات الحيوية. قال بيري إن الجريدة "كانت استثنائية".
قال أيسن إن الناس ناقشوا منذ فترة طويلة أي شكل من أشكال الأميلويد هو الأكثر سمية وأين يسبب أكبر ضرر ، وقدمت هذه الدراسة أدلة كثيرة على أن الأميلويد داخل الخلايا قد يلعب دورًا مهمًا في المرض. وقال إن ما يمكن أن يكون مثيرًا للاهتمام الآن هو أن يتحقق اختصاصيو الأمراض العصبية من مدى تكرار ظهور هذه التشوهات في أدمغة داء الزهايمر ومدى انتشارها. بالنسبة لأبحاث العلاج بالعقاقير ، يعتقد أن هناك الآن "سببًا إضافيًا لمواصلة استكشاف الجزيئات الصغيرة التي يمكنها اختراق الخلية وتثبيط الإنزيمات التي تولد الأميلويد بيتا".
منذ نشر ورقة PANTHOS ، ربما اكتشف نيكسون وفريقه سبب عدم تحمض الجسيمات الحالة في مرضى الزهايمر بشكل صحيح. عندما يتم هضم APP في الجسيم الداخلي ، فإن أحد المنتجات الثانوية هو amyloid-beta ، ولكن الآخر هو بروتين يسمى beta-CTF. الكثير من بيتا CTF يثبط نظام تحمض الليزوزوم. وقال نيكسون إن Beta-CTF قد يكون بالتالي هدفًا مهمًا آخر محتملًا لتطوير الأدوية التي تم تجاهلها بشكل عام.
كل اجزاء الفيل
بعد أسبوع من نشره ورقة PANTHOS ، مُنح نيكسون والعديد من الباحثين الآخرين جائزة أوسكار فيشر ، وهي جائزة تُمنح في جامعة تكساس ، سان أنطونيو لأفكار جديدة تتخطى النظريات السائدة لمرض الزهايمر.
كانت الجائزة في الأصل مخصصة للشخص الذي توصل إلى شرح شامل لأسباب مرض الزهايمر. قال نيكسون ، لكن المؤسسين قاموا في النهاية بتقسيمها إلى جوائز متعددة "لأنه من المستحيل التقاط كل جوانب مختلفة" لمثل هذا المرض المعقد.
فاز نيكسون لوصفه لمشاكل في قدرة الإندوسومات على نقل البروتينات والليزوزومات لإزالة البروتينات. وفاز آخرون بعملهم على التشوهات في استقلاب الكوليسترول والميتوكوندريا والخلايا الجذعية العصبية وهويات الخلايا العصبية.
التسلسل المفترض للأحداث في علم الأمراض غامض. يمكن تقديم حجج مختلفة لما يأتي أولاً أو ثانيًا أو ثالثًا. لكن جميع المسارات المختلة - التي تشمل الجسيمات الداخلية والجسيمات ، والجهاز المناعي ، واستقلاب الكوليسترول ، والميتوكوندريا ، والخلايا الجذعية العصبية ، والباقي - قد تكون قطعًا متشابكة من أحجية عملاقة واحدة.
قال نيكسون: "في رأيي ، يمكن دمجهم جميعًا في كيان واحد ، والذي أسميه الفيل". على سبيل المثال ، يمكن أن تؤثر الاختلالات داخل الجسم الليزوزومي بسهولة على جميع المسارات الأخرى وترسل اضطرابات تنتشر في جميع أنحاء الخلايا الفردية والدماغ. ولكن إذا كانت الاختلالات الوظيفية متشابكة ، فقد لا يكون هناك سبب واحد محدد لمرض الزهايمر.
بدأ باحثون آخرون أيضًا في رؤية مرض الزهايمر باعتباره اضطرابًا منفردًا أكثر من كونه مجموعة متنوعة من العمليات التي تحدث بشكل خاطئ معًا. إذا كان هذا صحيحًا ، فإن العلاجات التي تستهدف بروتينًا واحدًا فقط في هذه السلسلة ، مثل الأميلويد ، قد لا يكون لها الكثير من الفوائد العلاجية. لكن مزيجًا من الأدوية - على سبيل المثال ، الذي يستهدف أرجل الفيل ، والذي يستهدف ذيله والآخر يستهدف جذعه - قد يكون كافيًا لضرب الحيوان أرضًا.
المُقدّمة
قال نيكسون ، مع ذلك ، يصر الكثير من الناس على اعتبار الجدل حول أسباب مرض الزهايمر إما أو مشكلة. لقد قاموا بتوبيخه ، بحجة أن معتقداته حول أهمية آلية endosomal-lysosomal يجب أن تعني أنه لا يعتقد أن أميلويد بيتا له أي دور في المرض. قال: "يبدو الأمر كما لو أنه لا يمكنك وضع فكرتين ذات صلة في تجاور".
وقال إنه في مرض الزهايمر ، قد يكون أميلويد بيتا قاتلًا واحدًا ، ولكن يمكن أن يكون هناك مجموعة من البروتينات المتراكمة السامة التي لها نفس الأهمية في قتل الخلية. أميلويد بيتا يشبه قشر الموز في سلة المهملات. قال نيكسون: "هناك مجموعة كاملة من القمامة الأخرى التي قد تكون أكثر إثارة للاشمئزاز من قشر الموز".
يوافق سمول على أنه يمكن أن يكون أكثر منطقية بالنسبة لفرضية الإندوسومال-الليزوزومات ، وفرضية الالتهاب العصبي وفرضية شلال الأميلويد للاندماج في مرحلة ما في نظرية واحدة أكبر. قال: "يمكنك حلاقة أوكام هذا".
الآثار المترتبة على اتخاذ هذا المنظور الأوسع يمكن أن تصل إلى ما وراء مجال الزهايمر. يمكن أن تساعد القرائن المستقاة من مرض الزهايمر في فهمنا للاضطرابات التنكسية العصبية الأخرى ، مثل مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري (ALS ، أو مرض Lou Gehrig) - والشيخوخة. يمكن أن ينطبق العكس أيضًا: غالبًا ما يقرأ ويفر أدب ALS و Parkinson أيضًا ، على أمل أن تنقلب رؤاهم إلى عالمنا ، على حد قوله.
أدوية جديدة ، نظريات جديدة
لا يعني الحماس للتفسيرات التي تتجاوز فرضية سلسلة الأميلويد أن الناس فقدوا الاهتمام بالعقاقير المضادة للأميلويد التي يتم اختبارها الآن. لا يزال Aisen والعديد من الباحثين الآخرين متفائلين بأنه يمكننا البناء على النجاح المعتدل لـ lecanemab. حتى لو عالجت الأدوية جزءًا فقط من الخطأ في مرض الزهايمر ، فإن أي تحسن يمكن أن يكون شريان حياة للمرضى.
قال ويفر: "المرضى بحاجة إلى شيء". "وآمل حقًا أن تكون إحدى هذه [الأفكار] صحيحة."
بعد سنوات عديدة من فشل الأدوية ، كانت نتائج lecanemab بمثابة أخبار سارة لهاردي. سافر من لندن إلى سان فرانسيسكو حتى يتمكن من الحضور عند تقديم النتائج في نهاية نوفمبر في مؤتمر التجارب السريرية حول مرض الزهايمر. كان بإمكانه مشاهدة النتائج من المنزل عبر الإنترنت ، لكنه أراد أن يكون جزءًا من الإثارة و "سماع رأي الآخرين في النتائج".
على الرغم من أن هاردي ساعد في إطلاق فرضية تسلسل الأميلويد منذ عقود وما زال يؤمن بقوتها ، إلا أنه كان دائمًا متقبلًا للغاية للأفكار المتطورة.
في عام 2013 ، اكتشف هاردي وفريقه أن الطفرات في الجين المسؤول عن الجهاز المناعي يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر المتأخر. منذ ذلك الحين ، حوّل تركيز مختبره إلى دراسة الخلايا الدبقية الصغيرة. يشتبه في أن رواسب الأميلويد قد تنشط الخلايا الدبقية الصغيرة مباشرة لتسبب التهابًا ضارًا.
بالنسبة للعديد من الباحثين ، يقدم الجهاز المناعي تفسيرًا جذابًا ومرنًا لمرض ألزهايمر ، وهو تفسير يتناسب مع كل من فرضية الأميلويد والأفكار الأخرى. تقرير في عدد يوليو 2020 من لانسيت أدرجت مجموعة متنوعة من عوامل الخطر المعروفة للخرف ، والتي تتراوح من تلوث الهواء إلى إصابات الرأس المتكررة إلى الالتهابات الجهازية. قال ويفر: "أعني ، إنها تستمر وتطول". "إنهما مختلفان كالليل والنهار."
وتابع أن الخيط الذي يربطهم هو جهاز المناعة. إذا ضربت رأسك وألحقت الضرر بالأنسجة ، يتدخل الجهاز المناعي لتنظيف الفوضى ؛ إذا أصبت بفيروس ، يستيقظ جهازك المناعي لمكافحته ؛ ينشط تلوث الهواء جهاز المناعة ويسبب الالتهابات. قال ويفر إن الدراسات أظهرت أنه حتى العزلة الاجتماعية يمكن أن تؤدي إلى التهاب الدماغ ، والاكتئاب عامل خطر معروف للخرف.
يرتبط جهاز المناعة أيضًا ارتباطًا وثيقًا بالجهاز الليزوزومي. قال يونج: "إن كيفية استخدام الخلايا للمسار الليزوزومي لاستيعاب البروتينات أو تحللها أو إعادة تدويرها أمر بالغ الأهمية لكيفية حدوث استجابة مناعية عصبية".
لكن شبكة endosomal-lysosomal هي أيضًا مضبوطة بدقة جدًا ولديها العديد من الأجزاء المتحركة التي تعمل بشكل مختلف في أنواع مختلفة من الخلايا. قال يونج إن هذا يجعل الاستهداف أكثر صعوبة. ومع ذلك ، فهي تأمل في أن تكون هناك سلسلة من التجارب السريرية الجديدة التي تستهدف هذه الشبكة في السنوات القليلة المقبلة. يعمل كل من Young و Small و Nixon على استهداف جوانب مختلفة من هذه الشبكة.
كان جزء من جاذبية فرضية شلال الأميلويد أنها قدمت حلاً بسيطًا لمرض الزهايمر. تجلب بعض هذه الفرضيات الأخرى طبقات إضافية من التعقيد ، ولكن يبدو الآن أن العلماء - وعدد متزايد من الشركات الناشئة - على استعداد لمعالجته.
في انتظار الإغاثة
عاد ترافاجليني إلى أبحاث مرض الزهايمر في مرحلة متأخرة من عمله لنيل الدكتوراه. في تشرين الأول (أكتوبر) 2021 ، بدأ في معهد ألين ، بفحص شرائح من عينات الدماغ من الأشخاص الذين ماتوا بسبب المرض. يقوم هو وفريقه بتجميع ملف أطلس خلية مرض الزهايمر في سياتل - مرجع سيوضح بالتفصيل آثار المرض على مزيج خلايا الدماغ المتنوع. كجزء من هذا العمل ، يقومون بتحليل التغيرات في نشاط أكثر من مائة نوع من الخلايا في القشرة أثناء تطور مرض الزهايمر.
قال ترافاجليني: "الوجه الخلوي للمرض مهم جدًا ، لأنه يضع كل هذه التغيرات والفرضيات الجزيئية في سياق الخلية التي تحدث فيها بالفعل". إذا وضعت بروتين أميلويد أو تاو على الخلايا في طبق ، تبدأ الخلايا في التدهور والموت. "ولكن لم يكن واضحًا كيف تتغير أنواع الخلايا المختلفة."
لقد أظهر عمله بالفعل رؤى مثيرة للاهتمام ، مثل حقيقة أن الخلايا العصبية الأكثر عرضة للمرض هي تلك التي أقامت روابط طويلة جدًا عبر قشرة الدماغ - حيث ينشأ الكثير من قدرتنا المعرفية. وقال إن شيئًا عن هذا النوع من الخلايا يمكن أن يجعله أكثر عرضة للإصابة بالمرض.
شهد ترافاجليني وزملاؤه أيضًا زيادة في عدد الخلايا مثل الخلايا الدبقية الصغيرة ، مضيفين المزيد من الأدلة على فكرة أن الالتهاب العصبي هو جزء رئيسي من العملية. لقد اكتشفوا بالفعل عددًا من الجينات التي يتم التعبير عنها بشكل غير صحيح في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر ، بما في ذلك الجينات المرتبطة بالشبكة الليزوزومية الداخلية. في النهاية ، يمكن أن يساعد عملهم في الكشف عن توقيت حدوث أخطاء في خلايا معينة ، مما يؤدي إلى استبعاد أحد أكبر ألغاز المرض.
حاول ترافاجليني زيارة أجداده قدر الإمكان. منذ فترة ، كانت جدته بحاجة إلى الانتقال إلى منزل ذكرى تساعده على العيش ؛ ذهب جده أيضا. قال تراجليني: "لقد أراد أن يكون معها".
كانوا رفقاء دائمين منذ أن التقوا في فيلادلفيا في الكلية ؛ تزوجا منذ أكثر من 60 عامًا في اليابان ، حيث كان يتمركز في الخدمة العسكرية. لطالما كان من الصعب عليه أن يراها تفلت من أيديها ، لكن الأمر أصبح أكثر صعوبة مؤخرًا عندما تم تشخيصه أيضًا بالخرف ، على الرغم من أنه ليس مرض الزهايمر. كان يتحدث عنها بلطف ، لكنه يضيف بعد ذلك "إنها لم تعد تحبني حقًا" ، قال ترافاجليني. كانت الأسرة تذكره بأن هذا غير صحيح ، وأنه كان المرض.
في وقت مبكر من صباح يوم 1 ديسمبر ، توفيت جدة ترافاجليني. كانت تبلغ من العمر 91 عامًا.
لقد تقدم مرض الزهايمر بعيدًا جدًا بالنسبة لها لفهم ما كان يعمل عليه حفيدها ، لكن وجده على الأقل كان لديه فرصة لمعرفة أن ترافاجليني واصل البحث في مجالات الخرف. قال ترافاجليني: "لقد كان فخورًا حقًا بذلك".
دعم الأسرة مهم للباحثين مثل Travaglini بأكثر من طريقة. تتطوع ملايين العائلات للمساعدة في اختبار عقاقير جديدة وأفكار جديدة لتعزيز فهم مرض الزهايمر ، مدركين تمامًا أن النتائج لن تتحقق قريبًا بما يكفي لمساعدتهم.
إلى أن يتم العثور على علاجات فعالة ، ستواصل باتيرا علاج مرضى الخرف تحت رعايتها من خلال إمساك أيديهم خلال الرحلة ومساعدتهم على التنقل في علاقاتهم المتطورة مع عائلاتهم. أكبر مخاوف مرضاها هو أنهم لن يعودوا قادرين على التعرف على أحفادهم. قالت "من المؤلم أن تفكر بنفسك". "ومن المؤلم التفكير في الأحباء."
سيستمر البحث في هذا المجال ، الذي أصبح الآن أكثر انفتاحًا على البدائل الأخرى ، في المضي قدمًا ، مع الأخبار الجيدة والسيئة. قالت باتيرا: "حتى لو لم تنجح الدراسات ، فإنك تتعلم شيئًا من الإخفاقات". "إنه أمر محبط كطبيب ، لكنه مفيد للعلم."
كارول عرفت التداعيات
بعد وقت قصير من اكتشاف هاردي أن التطبيق "App" الجين هو سبب إصابة عائلتها بمرض الزهايمر ، تركت كارول جينينغز وظيفتها كمدرس لتعمل بدوام كامل في دعم أبحاث مرض الزهايمر والدعوة لها. في العقود التالية ، عملت عن كثب مع هاردي ثم مع باحثين آخرين في يونيفرسيتي كوليدج لندن.
لم يخضع جينينغز للاختبار الجيني لـ التطبيق "App" الطفرة التي أدت إلى إصابة والدها وثلاث عمات وعم - خمسة من أصل 11 شخصًا في عائلتها - بمرض الزهايمر. قال ستيوارت جينينغز ، زوج كارول ، وهو قس ميثودي ومؤرخ: "لم تعتقد أن الأمر يستحق العناء ، لأنه لم يكن هناك شيء يمكننا القيام به". كانت تقول: يمكن أن تدهسني حافلة غدًا ؛ لماذا القلق بشأن شيء سيحدث في غضون 30 عامًا؟ "لم يتم اختبار طفليهما أيضًا.
في عام 2012 ، تم تشخيص كارول جينينغز بمرض الزهايمر. كانت تبلغ من العمر 58 عامًا.
كارول جينينغز هي واحدة من شريحة صغيرة جدًا من الأشخاص الذين يمكن للباحثين النظر إليهم وتحديد سبب تدهور دماغها بالضبط. إن أدمغة الغالبية العظمى من مرضى الزهايمر ، الذين لا يرتبط مرضهم بجين معين ، هم أكثر انفتاحًا على التأويل.
قال ستيوارت جينينغز: "الشيء المثير للاهتمام هو أن الأعراض المبكرة كانت [أن] الأشياء التي تقوم بها بشكل سيء تزداد سوءًا". "اعتدنا جميعًا على المزاح أنها يمكن أن تضيع وهي تنتقل من غرفة النوم إلى الحمام." في النهاية ، أصبح هذا صحيحًا حرفياً. لطالما كانت تماطل ، لكنها أصبحت في اللحظة الأخيرة.
ثم بدأت الأشياء التي كانت تجيدها ، مثل التعبئة والتنظيم ، تتدهور. لقد استغرق الأمر سنوات حتى تحصل على تشخيص رسمي ، ولكن بمجرد أن فعلت ذلك ، كان الأمر مؤلمًا في اليومين الأولين ، قال ستيوارت: "لقد عرفت كارول ما هي الآثار المترتبة على ذلك."
لذلك بدأت في إعطاء التعليمات. أخبرت ستيوارت أنه عندما تموت ، يجب التبرع بدماغها لبنك الدماغ الذي يديره فريق جامعة كوليدج لندن ، كما كانت أدمغة أفراد عائلتها المصابين الآخرين. أخبرته أنه ليس عليه إبقائها في المنزل إذا لم يستطع التأقلم ، لكن يجب أن يحافظ عليها نظيفة. تم تسوية كل التفاصيل الصغيرة. كانت رائعة. لقد نظمت كل شيء. قال ستيوارت "لقد دعمتها حقًا ، حقًا".
لقد تمكن من إبقائها في المنزل ، ويواصل باحثو جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس متابعة عائلة جينينغز. يعمل جون ابن كارول وستيوارت معهم عن كثب الآن أيضًا.
أثناء حديثه عبر Zoom ، كان ستيوارت يربت أحيانًا على رأس كارول من مقعده بجانبها ، بينما كانت مستلقية على السرير مصابة بنزلة برد. بسبب مرض الزهايمر لديها ، لا يمكنها النهوض من الفراش أو التحدث بعد الآن سوى الإجابة بنعم أو لا على بعض المطالبات. أثناء المحادثة ، كانت تنجرف داخل وخارج النوم - ولكن عندما كانت مستيقظة وتشاهد المقابلة ، لم تشعر كما لو أنها كانت صامتة.
ربما في تلك اللحظات عاد جزء منها إلى خشبة المسرح لإلقاء محاضرة حول مرض الزهايمر ، وربط الكلمات مع بعضها بسهولة ، وإلهام الجمهور وإذهالهم. قالت ستيوارت في حديثها إنها كانت تؤكد على فكرة أن "الأمر يتعلق بالعائلات وليس عن أنابيب الاختبار والمختبرات". "كان ذلك قويا للغاية ، على ما أعتقد ، لسماع مندوبي المخدرات."
لم تكن كارول منزعجة لأن العلاجات المعدلة للمرض لم تصل في الوقت المناسب لمساعدتها - بالنسبة لها ، كانت هذه نقطة صغيرة. قال ستيوارت: "عملت كارول دائمًا على مبدأ أنه من أجل الأطفال وللأجيال القادمة".
