আলঝেইমারের কারণ কী? বিজ্ঞানীরা উত্তরটি পুনর্বিবেচনা করছেন।

এটি প্রায়শই প্রথমে সূক্ষ্ম হয়। হারিয়ে যাওয়া ফোন। একটি ভুলে যাওয়া শব্দ। একটি মিস অ্যাপয়েন্টমেন্ট. একজন ব্যক্তি যখন ডাক্তারের অফিসে যায়, ভুলে যাওয়া বা ব্যর্থতার লক্ষণগুলি নিয়ে উদ্বিগ্ন, তাদের মস্তিষ্কের পরিবর্তনগুলি দীর্ঘকাল ধরে চলছে - যে পরিবর্তনগুলি আমরা এখনও জানি না কীভাবে থামতে হবে বা বিপরীত করতে হবে। আল্জ্হেইমের রোগ, ডিমেনশিয়ার সবচেয়ে সাধারণ রূপ, এর কোন প্রতিকার নেই।

"আপনি অনেক কিছু করতে পারেন না. কোন কার্যকরী চিকিৎসা নেই। কোনো ওষুধ নেই,” বলেছেন রিদ্ধি পাতিরা, পেনসিলভানিয়ার একজন আচরণগত স্নায়ু বিশেষজ্ঞ যিনি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে বিশেষজ্ঞ।

গল্পটি যেভাবে যাওয়ার কথা ছিল তা নয়।

তিন দশক আগে, বিজ্ঞানীরা ভেবেছিলেন যে তারা অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিস নামে পরিচিত একটি ধারণা দিয়ে আলঝেইমার রোগের কারণের চিকিৎসা রহস্য ভেদ করেছেন। এটি অ্যামাইলয়েড-বিটা নামক একটি প্রোটিনকে নিউরনের মধ্যে আঠালো, বিষাক্ত ফলক গঠনের জন্য অভিযুক্ত করেছে, তাদের হত্যা করেছে এবং মস্তিষ্কের বর্জ্য দূর করে এমন একটি সিরিজের ঘটনা ঘটায়।

অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসটি সহজ এবং "প্রলোভনজনকভাবে বাধ্যতামূলক," বলেছেন স্কট স্মল, কলম্বিয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের আলঝেইমার ডিজিজ রিসার্চ সেন্টারের পরিচালক। এবং রোগের অগ্রগতি বন্ধ বা প্রতিরোধ করার জন্য অ্যামাইলয়েড ফলকগুলিতে ওষুধের লক্ষ্য করার ধারণাটি ঝড় তুলেছিল।

কয়েক দশকের কাজ এবং বিলিয়ন ডলার ক্লিনিকাল ট্রায়ালের জন্য কয়েক ডজন ওষুধের যৌগ যা অ্যামাইলয়েড ফলকগুলিকে লক্ষ্য করে। তবুও প্রায় কোনও পরীক্ষাই এই রোগে আক্রান্ত রোগীদের জন্য অর্থপূর্ণ সুবিধা দেখায়নি।

অর্থাৎ সেপ্টেম্বর পর্যন্ত ফার্মাসিউটিক্যাল জায়ান্ট বায়োজেন ও ইসাই ঘোষিত যে 3 ধাপের ক্লিনিকাল ট্রায়ালে, অ্যামাইলয়েড বিরোধী ওষুধ লেকানেমেব গ্রহণকারী রোগীরা তাদের জ্ঞানীয় স্বাস্থ্যের 27% কম পতন দেখিয়েছেন যে রোগীরা প্ল্যাসিবো গ্রহণ করেছিলেন। গত সপ্তাহে, সংস্থাগুলি তথ্য প্রকাশ করেছে, যা এখন প্রকাশিত হয়েছে নিউ ইংল্যান্ড জার্নাল অফ মেডিসিন, সান ফ্রান্সিসকোতে একটি সভায় উত্তেজিত দর্শকদের কাছে।

যেহেতু আল্জ্হেইমের রোগ 25 বছর ধরে অগ্রসর হয়, আশা করা যায় যে লেকানেমাব, যখন প্রাথমিক পর্যায়ের আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের দেওয়া হয়, তখন সেই অগ্রগতি ধীর হবে, বলেন পল আইসেন, সাউদার্ন ক্যালিফোর্নিয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের কেক স্কুল অফ মেডিসিনের নিউরোলজির অধ্যাপক। রোগের মৃদু পর্যায় প্রসারিত করে, ওষুধটি প্রাতিষ্ঠানিকীকরণের আগে লোকেদের স্বাধীনতার আরও বছর এবং তাদের আর্থিক ব্যবস্থাপনার জন্য আরও সময় দিতে পারে। "আমার কাছে, এটা সত্যিই গুরুত্বপূর্ণ," তিনি বলেছিলেন।

কেউ কেউ কম আশাবাদী যে ফলাফলগুলি কোনও অর্থবহ পার্থক্য দেখাবে। "আগের ট্রায়ালে আমরা যা দেখেছিলাম তা [থেকে] আলাদা কিছু নয়," পাতিরা বলেছিলেন।

"ক্লিনিক্যালি গুরুত্বপূর্ণ পার্থক্য সম্ভবত সেখানে নেই," বলেছেন এরিক লারসন, ওয়াশিংটন বিশ্ববিদ্যালয়ের মেডিসিনের অধ্যাপক ড. কোম্পানীগুলি যে স্কেলে কার্যকারিতা পরীক্ষা করত — রোগী এবং তাদের যত্নশীলদের সাথে তাদের স্মৃতি, বিচার এবং অন্যান্য জ্ঞানীয় ফাংশনগুলির সাক্ষাত্কার থেকে গণনা করা হয়েছিল — তাদের ফলাফলগুলি পরিসংখ্যানগতভাবে তাৎপর্যপূর্ণ কিন্তু বিনয়ী ছিল। এবং পরিসংখ্যানগত তাত্পর্য, যার মানে ফলাফল সম্ভবত সুযোগের কারণে ছিল না, সবসময় ক্লিনিকাল তাত্পর্যের সাথে সমান হয় না, লারসন বলেন। পতনের হারের পার্থক্য, উদাহরণস্বরূপ, যত্নশীলদের কাছে অলক্ষিত হতে পারে।

আরও কি, কিছু অংশগ্রহণকারীদের মস্তিষ্ক ফুলে যাওয়া এবং দুটি মৃত্যুর রিপোর্ট - যা কোম্পানিগুলি ড্রাগের কারণে অস্বীকার করে - ওষুধের নিরাপত্তা নিয়ে কিছু উদ্বিগ্ন। কিন্তু আলঝেইমারের ওষুধ এমন একটি ক্ষেত্র যা সাফল্যের চেয়ে হতাশাতেই বেশি অভ্যস্ত, এবং এমনকি রোচের ঘোষণা যে দ্বিতীয় বহুল প্রতীক্ষিত ওষুধ, gantenerumab, ফেজ 3 ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ব্যর্থ হয়েছে লেকানেমেব খবর নিয়ে উত্তেজনা হ্রাস করেনি।

এই ফলাফলের মানে কি অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিস সঠিক ছিল?

অগত্যা. এটি কিছু গবেষকদের পরামর্শ দেয় যে আরও বেশি চাপ দিয়ে, অ্যামাইলয়েডকে টার্গেট করা এখনও কার্যকর থেরাপিউটিকস হতে পারে। "আমি রোমাঞ্চিত," বলেন রুডি তানজি, ম্যাসাচুসেটস জেনারেল হাসপাতালের একজন তদন্তকারী। Lecanemab একটি "স্টারলার এফেক্ট" অফার করে না, তিনি স্বীকার করেছেন, তবে এটি একটি "ধারণার প্রমাণ" যা আগে গ্রহণ করলে সম্ভাব্য আরও কার্যকর ওষুধ বা আরও কার্যকারিতা হতে পারে।

অনেক গবেষক অবশ্য বিশ্বাসী নন। তাদের কাছে, এই ট্রায়ালগুলিতে ছোট থেকে অস্তিত্বহীন প্রভাবের আকারগুলি এবং এর আগেরগুলি পরামর্শ দেয় যে অ্যামাইলয়েড ফলকগুলি রোগের কারণ নয়। অ্যামাইলয়েড হল "ধোঁয়া বেশি, আগুন নয় … যা নিউরনের অভ্যন্তরে ক্রমাগত ক্রুদ্ধ হতে থাকে," স্মল বলেন।

মৃত নয় কিন্তু অপর্যাপ্ত

লেকানেম্যাবের অপ্রতিরোধ্য প্রভাব বিস্মিত বা মুগ্ধ করে না রালফ নিক্সন, নিউইয়র্কের নাথান এস. ক্লাইন ইনস্টিটিউট ফর সাইকিয়াট্রিক রিসার্চের সেন্টার ফর ডিমেনশিয়া রিসার্চের গবেষণা পরিচালক। "যদি এটি আপনার লক্ষ্য ছিল, সেই অনুমানের জয় দাবি করার জন্য এই বিন্দুতে পৌঁছানো, তাহলে আপনি সর্বনিম্ন সম্ভাব্য বার ব্যবহার করছেন যা আমি ভাবতে পারি," তিনি বলেছিলেন।

অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের প্রথম দিন থেকে নিক্সন আল্জ্হেইমার রোগের গবেষণায় কাজ করেছেন। কিন্তু তিনি এই রোগের ডিমেনশিয়ার কারণের জন্য একটি বিকল্প মডেল অন্বেষণে একজন নেতা ছিলেন - অনেক গবেষকদের মতে, অনেক অন্যান্য সম্ভাব্য মডেলগুলির মধ্যে একটি যা অ্যামাইলয়েড ব্যাখ্যার পক্ষে উপেক্ষা করা হয়েছিল, অনেক গবেষকদের মতে।

সাম্প্রতিক অনুসন্ধানের একটি প্রবাহ এটি স্পষ্ট করেছে যে অন্যান্য প্রক্রিয়াগুলি অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেডের মতো অন্তত ততটা গুরুত্বপূর্ণ হতে পারে যেমন অ্যালঝাইমার রোগের কারণ। অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিস মারা গেছে বলাটা বাড়াবাড়ি হবে, ড ডোনাল্ড ওয়েভার, টরন্টোর ক্রেমবিল ব্রেন ইনস্টিটিউটের একজন সহ-পরিচালক, কিন্তু "আমি বলব যে অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিস অপর্যাপ্ত।"

রোগের উদীয়মান নতুন মডেলগুলি অ্যামাইলয়েড ব্যাখ্যার চেয়ে আরও জটিল, এবং যেহেতু তারা এখনও আকার নিচ্ছে, এটি এখনও পরিষ্কার নয় যে তাদের মধ্যে কিছু কীভাবে থেরাপিতে অনুবাদ করতে পারে। কিন্তু যেহেতু তারা কোষের স্বাস্থ্যকে প্রভাবিত করে এমন মৌলিক প্রক্রিয়াগুলির উপর ফোকাস করে, তাদের সম্পর্কে যা শেখা হচ্ছে তা একদিন বিভিন্ন ধরণের চিকিৎসা সমস্যার জন্য নতুন চিকিত্সায় মূল্য দিতে পারে, সম্ভবত বার্ধক্যের কিছু মূল প্রভাব সহ।

ক্ষেত্রের অনেকেই, যাদের মধ্যে কিছু যারা এখনও অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের পিছনে দাঁড়িয়ে আছেন, তারা একমত যে মস্তিষ্কের ভাঁজে আরও জটিল গল্প ঘটছে। যদিও এই বিকল্প ধারনাগুলিকে একসময় চুপচাপ এবং পাটির নীচে ফেলে দেওয়া হয়েছিল, এখন ক্ষেত্রটি তার মনোযোগ বিস্তৃত করেছে।

নিক্সনের অফিসের দেয়ালে ফ্রেমযুক্ত মাইক্রোস্কোপি ফটোগুলির একটি সেট ঝুলানো রয়েছে, আলঝাইমার রোগীর মস্তিষ্কের ছবি যা প্রায় 30 বছর আগে তার ল্যাবে তোলা হয়েছিল। নিক্সন ফটোতে একটি ভারী বেগুনি ব্লবকে নির্দেশ করেছেন।

"আমরা একই জিনিস দেখেছি যা আমরা সম্প্রতি দেখেছি ... 1990 এর দশকে," নিক্সন বলেছিলেন। কিন্তু অ্যামাইলয়েড প্লেক সম্পর্কে পূর্ব ধারণার কারণে, তিনি এবং তার সহকর্মীরা ব্লবগুলি আসলে কী তা চিনতে পারেননি। এমনকি যদি তারা থাকত, এবং যদি তারা কাউকে বলত, "আমরা তখন মাঠের বাইরে চলে যেতাম," তিনি বলেছিলেন। "আমি এতদিন বেঁচে থাকতে পেরেছিলাম যে এখন মানুষ বিশ্বাস করবে।"

সন্দেহজনক ফলক

আল্জ্হেইমের রোগ অধ্যয়নরত বিজ্ঞানীরা প্রায়শই তাদের কাজের প্রতি গভীর আবেগ নিয়ে আসে, শুধুমাত্র এই কারণে নয় যে এটি একটি বড় স্বাস্থ্যের বোঝা মোকাবেলা করছে, কিন্তু কারণ এটি এমন একটি যা প্রায়শই বাড়ির কাছাকাছি আঘাত করে। যে জন্য অবশ্যই ক্ষেত্রে কাইল ট্রাভাগলিনি, সিয়াটেলের অ্যালেন ইনস্টিটিউট ফর ব্রেন সায়েন্সের একজন আলঝেইমার গবেষক।

2011 সালের একটি গরম আগস্টের দিনে, যখন ট্রাভাগ্লিনি ক্যালিফোর্নিয়া বিশ্ববিদ্যালয়, লস অ্যাঞ্জেলেসে তার নতুন বছর শুরু করছিলেন, তখন তিনি তার দাদা-দাদীকে কলেজে যাওয়ার জন্য স্বাগত জানান। একটি বালক হিসাবে, তিনি সান দিয়েগোর জাপানিজ ফ্রেন্ডশিপ গার্ডেনে তার দাদীর সাথে হাঁটাহাঁটি করে অনেক আনন্দের ঘন্টা কাটিয়েছিলেন, তাই তাদের একসাথে ইউসিএলএ ক্যাম্পাস ভ্রমণ করা উচিত বলে মনে হয়েছিল।

তিনি এবং তার দাদা-দাদি বিশ্ববিদ্যালয়ের বিশাল পাইন এবং এর বিস্তীর্ণ, খোলা প্লাজা জুড়ে হাঁটতেন। তারা রোমানেস্ক শৈলীতে নির্মিত বিল্ডিংগুলির সুন্দর ইট-এবং-টাইল সম্মুখের দিকে তাকালো। তার বিমিং দাদা-দাদিরা তাকে তাদের পাস করা সমস্ত কিছু সম্পর্কে জিজ্ঞাসা করেছিল। "এই বিল্ডিং কি?" তার দাদী জিজ্ঞাসা করবে।

তারপরে সে একই বিল্ডিংয়ের মুখোমুখি হবে এবং আবার জিজ্ঞাসা করবে। এবং আবার.

"সেই সফরটি ছিল যখন আমি প্রথম লক্ষ্য করতে শুরু করি ... কিছু আসলেই ভুল," ট্রাভাগ্লিনি বলেছিলেন। পরের বছরগুলিতে, তার দাদী প্রায়ই ক্লান্ত হওয়ার জন্য তার ভুলে যাওয়াকে দায়ী করতেন। "আমি মনে করি না যে তিনি সত্যিই আমাদের এটি দেখতে চেয়েছিলেন," তিনি বলেছিলেন। "এটি অনেক মাস্কিং ছিল।" অবশেষে, তার নানী আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত হয়েছেন, ঠিক যেমন তার নিজের মা এবং বিশ্বজুড়ে লক্ষ লক্ষ অন্যান্য মানুষ হয়েছে।

পাতিরার মতে, তার দাদা প্রাথমিকভাবে এই ধারণাটিকে প্রতিহত করেছিলেন যে তার আলঝেইমার রোগ ছিল, যেমন রোগীদের স্বামী/স্ত্রী প্রায়শই করেন। সেই অস্বীকৃতি অবশেষে হতাশায় পরিণত হয়েছিল যে তারা কিছুই করতে পারেনি, ট্রাভাগলিনি বলেছিলেন।

বার্ধক্য আলঝেইমার রোগের বিকাশের গ্যারান্টি দেয় না - তবে এটি সবচেয়ে বড় ঝুঁকির কারণ। এবং বিশ্বব্যাপী গড় আয়ু বৃদ্ধির সাথে সাথে আলঝেইমার রোগ একটি প্রধান জনস্বাস্থ্যের বোঝা হিসাবে সহ্য করে এবং আধুনিক ওষুধের সবচেয়ে বড় অমীমাংসিত রহস্যগুলির মধ্যে একটি।

স্মৃতিশক্তির দুর্বলতা এবং জ্ঞানীয় পতন থেকে শুরু করে, রোগটি শেষ পর্যন্ত আচরণ, বক্তৃতা, অভিযোজন এবং এমনকি একজন ব্যক্তির নড়াচড়া করার ক্ষমতাকে প্রভাবিত করে। যেহেতু জীবিত মানুষের মস্তিষ্ক জটিল এবং এটির উপর পরীক্ষাগুলি অনেকাংশে অসম্ভব, বিজ্ঞানীদের প্রায়ই রোগের ইঁদুর মডেলের উপর নির্ভর করতে হয় যা সবসময় মানুষের কাছে অনুবাদ করে না। আরও কী, আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত রোগীদের প্রায়ই একই সময়ে অন্যান্য ধরণের ডিমেনশিয়া থাকে, যা মস্তিষ্কে ঠিক কী ঘটছে তা আলাদা করা কঠিন করে তোলে।

যদিও আমরা এখনও জানি না আলঝেইমারের কারণ কী, এই রোগ সম্পর্কে আমাদের জ্ঞান 1898 সাল থেকে নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে, যখন ভিয়েনা বিশ্ববিদ্যালয়ের দ্বিতীয় সাইকিয়াট্রিক ক্লিনিকের একজন ডাক্তার এমিল রেডলিচ প্রথম "প্ল্যাকস" শব্দটি ব্যবহার করেছিলেন তা বর্ণনা করার জন্য। "সেনেল ডিমেনশিয়া" নির্ণয় করা দুই রোগীর মস্তিষ্কে দেখেছি। 1907 সালে জার্মান মনোরোগ বিশেষজ্ঞ অ্যালোইস আলঝেইমার অগাস্ট ডিটারের মস্তিষ্কে একটি রূপালী দাগ দেওয়ার কৌশল দ্বারা দৃশ্যমান ফলক, জট এবং অ্যাট্রোফির উপস্থিতি বর্ণনা করেছিলেন, যে মহিলা "প্রিসেনাইল ডিমেনশিয়া" থেকে 55 বছর বয়সে মারা গিয়েছিলেন। একই বছর, চেক মনোরোগ বিশেষজ্ঞ অস্কার ফিশার প্লেকের 12 টি ঘটনা রিপোর্ট করেছিলেন, যেটিকে তিনি "ড্রুসেন" হিসাবে উল্লেখ করেছেন জার্মান শব্দের পরে একটি পাথরে গহ্বরের জন্য একটি অভ্যন্তরীণ অংশ স্ফটিকের সাথে রেখাযুক্ত।

1912 সাল নাগাদ, ফিশার কয়েক ডজন ডিমেনশিয়া রোগীকে ফলকযুক্ত শনাক্ত করেছিলেন এবং তিনি তাদের ঘটনাগুলি অভূতপূর্ব বিস্তারিতভাবে বর্ণনা করেছিলেন। তবুও এমিল ক্রেপেলিন, আধুনিক মনোরোগবিদ্যার প্রতিষ্ঠাতা এবং জার্মানির মিউনিখের একটি মানসিক ক্লিনিকের আল্জ্হেইমের বস, এই অবস্থার নামকরণ করার আদেশ দেন "আলঝাইমার রোগ"। 1941 সালে গেস্টাপোর হাতে গ্রেপ্তার হওয়ার পর এবং নাৎসি রাজনৈতিক কারাগারে নিয়ে যাওয়ার পর ফিশার এবং তার অবদান কয়েক দশক ধরে হারিয়ে যায়, যেখানে তিনি মারা যান।

পরবর্তী কয়েক দশক ধরে, এই রোগ সম্পর্কে আরও জ্ঞান ছড়িয়ে পড়ে, কিন্তু এটি আগ্রহের একটি বিশেষ ক্ষেত্র থেকে যায়। লারসন স্মরণ করেন যে 1970-এর দশকে তিনি যখন একজন মেডিকেল ছাত্র ছিলেন, তখনও আলঝেইমার রোগটি গবেষকরা বেশিরভাগই উপেক্ষা করেছিলেন - যেমনটি সাধারণভাবে বার্ধক্য ছিল। এটা গৃহীত হয়েছিল যে আপনি যখন বুড়ো হয়ে গেছেন, আপনি জিনিসগুলি মনে রাখতে সক্ষম হওয়া বন্ধ করেছেন।

বার্ধক্যের এই অবস্থার জন্য "চিকিৎসা" কষ্টকর হতে পারে। "মানুষকে চেয়ারে বেঁধে রাখা হয়েছিল, এবং লোকেদের ওষুধ দেওয়া হয়েছিল যা তাদের আরও খারাপ করে তোলে," লারসন বলেছিলেন। সবাই মনে করত ডিমেনশিয়া বার্ধক্যের পরিণতি মাত্র।

1980-এর দশকে সেগুলির সবই পরিবর্তিত হয়েছিল, যদিও, কাগজপত্রের একটি সিরিজ সমালোচনামূলক অনুসন্ধানে প্রতিষ্ঠিত হয়েছিল যে ডিমেনশিয়া আক্রান্ত বয়স্ক রোগীদের মস্তিষ্ক এবং প্রিসেনাইল ডিমেনশিয়ায় আক্রান্ত তরুণ রোগীদের মস্তিষ্ক একই রকম ছিল। চিকিত্সকরা এবং গবেষকরা বুঝতে পেরেছিলেন যে ডিমেনশিয়া কেবল বার্ধক্যের পরিণতি নয় তবে একটি পৃথক এবং সম্ভাব্য চিকিত্সাযোগ্য রোগ হতে পারে। তারপর মনোযোগ ঢেলে দেওয়া শুরু করে। "মাঠটি কয়েক দশক ধরেই কেবল সিমে ফেটে যাচ্ছে," লারসন বলেছিলেন।

প্রথমদিকে, অ্যালঝাইমার রোগের কারণ হতে পারে এমন অনেকগুলি অস্পষ্ট, অপ্রত্যাশিত তত্ত্ব ছিল, ভাইরাস এবং অ্যালুমিনিয়াম থেকে পরিবেশগত বিষাক্ত পদার্থের এক্সপোজার থেকে শুরু করে এবং "ত্বরিত বার্ধক্য" নামক একটি নেবুলাস ধারণা। 1984 সালে একটি মোড় আসে, যখন ক্যালিফোর্নিয়া বিশ্ববিদ্যালয়ের জর্জ গ্লেনার এবং কেইন ওয়াং, সান দিয়েগো আবিষ্কার করেন যে আল্জ্হেইমের রোগের ফলক এবং ডাউন সিনড্রোম (ক্রোমোসোমাল ডিসঅর্ডার ট্রাইসোমি 21) মানুষের মস্তিষ্কে ফলকগুলি তৈরি হয়েছিল। একই অ্যামাইলয়েড-বিটা প্রোটিন। ডাউন সিনড্রোমে অ্যামাইলয়েড ফলকগুলির গঠন জেনেটিক্যালি চালিত হয়েছিল, তাই এর অর্থ কি আলঝাইমার রোগের ক্ষেত্রেও একই ছিল?

এই অ্যামাইলয়েড-বিটা কোথা থেকে এসেছে তা স্পষ্ট নয়। হতে পারে এটি নিউরন নিজেই নির্গত হয়েছিল, অথবা হতে পারে এটি শরীরের অন্য জায়গা থেকে এসে রক্তের মাধ্যমে মস্তিষ্কে অনুপ্রবেশ করেছে। কিন্তু হঠাৎ করেই গবেষকদের সন্দেহ হয়েছিল যে নিউরোডিজেনারেশনের জন্য দায়ী হতে পারে।

গ্লেনার এবং ওয়াং-এর গবেষণাপত্রটি এই ধারণার প্রতি দৃষ্টি আকর্ষণ করেছিল যে অ্যামাইলয়েড আলঝাইমারের মূল কারণ হতে পারে। কিন্তু এটি একটি প্রাথমিক জেনেটিক ফাইন্ডিং নিয়েছে জন হার্ডিগবেষণা সম্প্রদায়কে বিদ্যুতায়িত করার জন্য লন্ডনের সেন্ট মেরি হসপিটাল মেডিক্যাল স্কুলের গবেষণাগার।

পরিবারের উপর অভিশাপ 23

এটি 1987 সালে এক রাতে শুরু হয়েছিল, যখন হার্ডি তার ডেস্কে চিঠির স্তূপের মধ্যে দিয়েছিলেন। যেহেতু তিনি জেনেটিক মিউটেশন উন্মোচন করার চেষ্টা করছিলেন যা আল্জ্হেইমের রোগের দিকে পরিচালিত করতে পারে, তাই তিনি এবং তার দল একটি অ্যালঝাইমার সোসাইটির নিউজলেটারে একটি বিজ্ঞাপন পোস্ট করেছিলেন, যেখানে একাধিক ব্যক্তি এই রোগে আক্রান্ত হয়েছে এমন পরিবারের সহায়তা চেয়েছিলেন। উত্তরে চিঠিগুলো এসেছিল। হার্ডি স্ট্যাকের উপরে থেকে পড়া শুরু করেছিল, কিন্তু দলটি প্রথম চিঠিটি পেয়েছিল - যা সবকিছু বদলে দিয়েছে - নীচে ছিল।

নটিংহ্যামের একজন স্কুলশিক্ষক ক্যারল জেনিংসের চিঠিটি পড়ুন, "আমি মনে করি আমার পরিবার কাজে লাগতে পারে।" জেনিংসের বাবা এবং তার অনেক খালা এবং মামা সবাই 50-এর দশকের মাঝামাঝি সময়ে আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত হয়েছিল। গবেষকরা জেনিংস এবং তার আত্মীয়দের কাছ থেকে রক্তের নমুনা সংগ্রহ করার জন্য একজন নার্সকে পাঠিয়েছিলেন, যাকে হার্ডি তার পরিবার 23 হিসাবে বেনামী করেছিলেন (কারণ জেনিংসের চিঠিটি 23 তম ছিল যা তিনি পড়েছিলেন)। পরবর্তী কয়েক বছর ধরে, তারা পরিবারের জিনগুলিকে ক্রমানুসারে তৈরি করে, একটি ভাগ করা মিউটেশনের সন্ধান করে যা পরিস্থিতি বোঝার জন্য রোসেটা পাথর হতে পারে।

20 নভেম্বর, 1990-এ, হার্ডি এবং তার সতীর্থরা তাদের ল্যাবের অফিসে দাঁড়িয়ে তাদের সহকর্মীর কথা শুনছিলেন মেরি-ক্রিস্টিন চার্টিয়ার-হারলিন তার জেনেটিক সিকোয়েন্সিং এর সর্বশেষ ফলাফল বর্ণনা করুন। "তিনি মিউটেশন খুঁজে পাওয়ার সাথে সাথেই আমরা জানতাম এর অর্থ কী," হার্ডি বলেছিলেন। জেনিংসের পরিবারে অ্যামাইলয়েড প্রিকার্সর প্রোটিন (এপিপি) জন্য জিনে একটি মিউটেশন ছিল, যা গবেষকরা মাত্র কয়েক বছর আগে প্রথমবারের মতো বিচ্ছিন্ন করেছিলেন। এর নাম অনুসারে, APP হল অণু যা এনজাইমগুলি ভেঙে অ্যামাইলয়েড-বিটা গঠন করে; মিউটেশনের ফলে অ্যামাইলয়েডের অতিরিক্ত উৎপাদন ঘটে।

হার্ডি সেদিন তাড়াতাড়ি বাড়ি চলে গিয়েছিল, এবং তার মনে আছে যে তার স্ত্রীকে বলেছিল, যে তার প্রথম সন্তানকে বুকের দুধ খাওয়াচ্ছিল যখন সে তার খবর শুনেছিল, তারা এইমাত্র যা পেয়েছিল তা "আমাদের জীবন পরিবর্তন করতে চলেছে।"

কয়েক মাস পরে, ক্রিসমাসের কাছাকাছি সময়ে, হার্ডি এবং তার দল জেনিংস এবং তার পরিবারের কাছে তাদের ফলাফলগুলি উপস্থাপন করার জন্য নটিংহামের একটি হাসপাতালে জেরিয়াট্রিক ক্লিনিকে একটি সম্মেলনের আয়োজন করে। এক বোন ছিল, হার্ডি মনে রেখেছে, যিনি বলতে থাকেন, "ধন্যবাদ, এটা আমাকে মিস করেছে।" কিন্তু হার্ডির সাথে কিছুটা সময় কাটানোর পর এটা স্পষ্ট ছিল যে সেটা হয়নি; পরিবারের অন্য সবাই ইতিমধ্যেই জানত যে তারও এই রোগ ছিল।

হার্ডি বলেন, জেনিংসের পরিবার হালকা ধর্মীয় ছিল। তারা বলতে থাকে যে হয়তো তাদের গবেষণায় সাহায্য করার জন্য বেছে নেওয়া হয়েছে। তারা দুঃখিত কিন্তু তারা যা অবদান রেখেছে তার জন্য গর্বিত - যেমন তাদের হওয়া উচিত, হার্ডি বলেছিলেন।

পরের ফেব্রুয়ারি, হার্ডি এবং তার দল তাদের ফলাফল প্রকাশ করেছে in প্রকৃতি, বিশ্বের মধ্যে ক্লুইং এপিপি মিউটেশন এবং এর তাৎপর্য। আল্জ্হেইমার রোগের ধরণ যেটি জেনিংস পরিবারে রয়েছে তা বিরল, বিশ্বব্যাপী মাত্র 600টি পরিবারকে প্রভাবিত করে। মিউটেশন বহনকারী অভিভাবকদের মধ্যে এটি উত্তরাধিকার সূত্রে প্রাপ্ত হওয়ার এবং অবস্থার বিকাশের 50% সম্ভাবনা রয়েছে - যদি তারা তা করে তবে এটি প্রায় নিশ্চিত যে তারা 65 বছর বয়সের আগে এটি বিকাশ করবে।

জেনিংসের উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত আলঝাইমার রোগ এবং সাধারণত 65 বছর বয়সের পরে ঘটে যাওয়া আরও সাধারণ দেরীতে শুরু হওয়া ফর্মের মধ্যে মিল কতদূর যেতে পারে তা কেউ জানত না। তবুও, আবিষ্কারটি ইঙ্গিতপূর্ণ ছিল।

পরের বছর, একটি দীর্ঘ সপ্তাহান্তে, হার্ডি এবং তার সহকর্মী জেরাল্ড হিগিন্স টাইপ করেছিলেন একটি ল্যান্ডমার্ক দৃষ্টিকোণ যেটি প্রথমবারের জন্য "অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিস" শব্দটি ব্যবহার করেছিল। হার্ডি বলেন, "আমি যা ভেবেছিলাম তা একটি সাধারণ নিবন্ধ বলেছিলাম, মূলত, যদি এই ক্ষেত্রে অ্যামাইলয়েড রোগের কারণ হয়ে থাকে, তাহলে সব ক্ষেত্রেই অ্যামাইলয়েডই কারণ হতে পারে।" “আমি শুধু এটি টাইপ করেছি, এটি পাঠিয়েছি বিজ্ঞান এবং তারা কোন পরিবর্তন ছাড়াই এটি গ্রহণ করেছে।" তিনি ভবিষ্যদ্বাণী করেননি যে এটি কতটা জনপ্রিয় হবে: এটি এখন 10,000 বারের বেশি উদ্ধৃত করা হয়েছে। এটি এবং একটি পূর্ববর্তী পর্যালোচনা দ্বারা প্রকাশিত ডেনিস সেলকো, হার্ভার্ড মেডিকেল স্কুল এবং বোস্টনের ব্রিগ্যাম এবং মহিলা হাসপাতালের একজন গবেষক, নতুন অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের ভিত্তিগত নথিতে পরিণত হয়েছেন।

সেই প্রারম্ভিক দিনগুলির দিকে ফিরে তাকালে, "আমি ভেবেছিলাম যে অ্যামাইলয়েড বিরোধী থেরাপিগুলি একটি যাদু বুলেটের মতো হবে," হার্ডি বলেছিলেন। “আমি অবশ্যই এখন তা মনে করি না। আমি মনে করি না যে কেউ এটা মনে করে।"

অ্যাসিডের ফুটো ব্যাগ

গবেষকরা শীঘ্রই অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের সৌন্দর্য এবং সরলতার দিকে ঝাঁপিয়ে পড়তে শুরু করেন এবং আল্জ্হেইমার্সের প্রতিকার হিসাবে ফলকগুলিকে লক্ষ্যবস্তু করা এবং তাদের পরিত্রাণ পাওয়ার একটি সম্মিলিত লক্ষ্য উদ্ভূত হতে শুরু করে।

1990 এর দশকের গোড়ার দিকে, ক্ষেত্রটি "তার চিন্তাধারায় একচেটিয়া" হয়ে ওঠে, নিক্সন বলেছিলেন। কিন্তু তিনি এবং আরও কয়েকজন অবিশ্বাসী ছিলেন। অ্যামাইলয়েড নিউরন নিঃসৃত হওয়ার পরে এবং কোষের মধ্যে জমা হওয়ার পরেই তাকে হত্যা করে এই ধারণাটি তার কাছে কম অর্থবহ ছিল যে অ্যামাইলয়েড নিউরনের অভ্যন্তরে জমা হয়েছিল এবং এটি প্রকাশের আগে তাদের হত্যা করেছিল।

নিক্সন হার্ভার্ড মেডিকেল স্কুলে একটি ভিন্ন তত্ত্বের থ্রেড অনুসরণ করছিলেন। সেই সময়ে, হার্ভার্ডে দেশের প্রথম ব্রেন ব্যাঙ্কগুলির মধ্যে একটি ছিল। যখন কেউ মারা যায় এবং তাদের মস্তিষ্ক বিজ্ঞানে দান করে, তখন এটিকে টুকরো টুকরো করে কেটে মাইনাস 80 ডিগ্রি সেলসিয়াসে হিমায়িত করা হয় পরবর্তী পরীক্ষার জন্য। "এটি একটি বিশাল অপারেশন ছিল," নিক্সন বলেন, এবং একটি যা হার্ভার্ডকে আলঝেইমার গবেষণার কেন্দ্র করে তুলেছিল।

একদিন, নিক্সন একটি মাইক্রোস্কোপ চালু করেন এবং নির্দিষ্ট এনজাইমের বিরুদ্ধে অ্যান্টিবডি দিয়ে দাগযুক্ত মস্তিষ্কের একটি টুকরো লক্ষ্য করেন। অণুবীক্ষণ যন্ত্রের আলোর মাধ্যমে তিনি দেখতে পান যে অ্যান্টিবডিগুলি কোষের বাইরের প্লেকের উপর জড়ো হচ্ছে। এটি অত্যন্ত আশ্চর্যজনক ছিল: প্রশ্নে থাকা এনজাইমগুলি সাধারণত শুধুমাত্র লাইসোসোম নামক অর্গানেলগুলিতে দেখা যায়। "এটি আমাদের পরামর্শ দিয়েছে যে লাইসোসোম অস্বাভাবিক ছিল এবং এই এনজাইমগুলি বের করে দিচ্ছে," নিক্সন বলেছিলেন।

বেলজিয়ান বায়োকেমিস্ট খ্রিস্টান ডি ডুভ, যারা 1950-এর দশকে লাইসোসোমগুলি আবিষ্কার করেছিলেন, কখনও কখনও তাদের "আত্মহত্যার ব্যাগ" হিসাবে উল্লেখ করা হয় কারণ তারা অটোফ্যাজি ("স্ব-খাওয়া") নামক একটি গুরুত্বপূর্ণ (কিন্তু সেই সময়ে খুব কম বোঝা) প্রক্রিয়ার সহায়ক। লাইসোসোম হল ঝিল্লির ভেসিকেল যা এনজাইমের অ্যাসিডিক স্লারি ধারণ করে যা অপ্রচলিত অণু, অর্গানেল এবং কোষের আর প্রয়োজন হয় না এমন কিছুকে ভেঙে দেয়, সম্ভাব্য ক্ষতিকারক মিসফোল্ড প্রোটিন এবং প্যাথোজেন সহ। অটোফ্যাজি একটি অপরিহার্য প্রক্রিয়া, তবে এটি নিউরনের জন্য বিশেষভাবে গুরুত্বপূর্ণ কারণ শরীরের প্রায় সমস্ত কোষের বিপরীতে, পরিপক্ক নিউরনগুলি নিজেদেরকে বিভক্ত করে না এবং প্রতিস্থাপন করে না। তারা অবশ্যই আজীবন বেঁচে থাকতে পারবে।

সংলগ্ন নিউরনের অংশগুলি কি এনজাইমগুলিকে অবক্ষয় এবং লিক করছিল? নিউরন কি সম্পূর্ণরূপে বিচ্ছিন্ন হয়ে পড়েছিল? যাই ঘটুক না কেন, এটি ইঙ্গিত দেয় যে ফলকগুলি কেবল অ্যামাইলয়েডের পণ্য নয় যা নিউরনের মধ্যবর্তী স্থানে জমা হয় এবং তাদের হত্যা করে। নিউরনের ভিতরে কিছু ভুল হতে পারে, হয়তো প্লেক তৈরি হওয়ার আগেই।

কিন্তু হার্ভার্ডের সেলকো এবং অন্যান্য সহকর্মীরা লাইসোসোমাল অনুসন্ধান সম্পর্কে নিক্সনের উত্সাহ ভাগ করেনি। তারা ধারণার প্রতিকূল ছিল না, এবং তারা সবাই কলেজীয় ছিল। নিক্সন এমনকি তানজির জন্য থিসিস কমিটিতেও কাজ করেছিলেন, যিনি নাম দিয়েছিলেন এপিপি জিন এবং এটিকে বিচ্ছিন্ন করার প্রথম ব্যক্তিদের একজন এবং যিনি অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের জন্য প্রবল উকিল হয়েছিলেন।

“এই সব মানুষ বন্ধু ছিল. … আমাদের শুধু ভিন্ন মতামত ছিল,” নিক্সন বলেন। তিনি স্মরণ করেন যে তারা ভাল কাজ করার জন্য অভিনন্দন জানিয়েছিলেন কিন্তু একটি আন্ডারটোন দিয়ে তিনি বলেছিলেন, “আমরা ব্যক্তিগতভাবে মনে করি না যে এটি অ্যামাইলয়েড-বিটা গল্পের মতো অ্যালঝাইমারের সাথে প্রাসঙ্গিক। এবং আমরা অকপটে পাত্তা দিই না।"

কোন বিকল্প অনুমোদিত

অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের জন্য নিক্সন খুব কমই একমাত্র লালনপালনকারী বিকল্প ছিলেন। কিছু গবেষক ভেবেছিলেন যে উত্তরটি টাউ ট্যাঙ্গলে থাকতে পারে - নিউরনের ভিতরে প্রোটিনের অস্বাভাবিক বান্ডিল যা অ্যালঝাইমার রোগের বৈশিষ্ট্য এবং অ্যামাইলয়েড ফলকের তুলনায় জ্ঞানীয় লক্ষণগুলির সাথে আরও ঘনিষ্ঠভাবে যুক্ত। অন্যরা ভেবেছিল যে অত্যধিক বা ভুল প্রতিরক্ষামূলক কার্যকলাপ সূক্ষ্ম স্নায়ু টিস্যু প্রদাহ এবং ক্ষতিকারক হতে পারে। এখনও অন্যরা কোলেস্টেরল বিপাক বা মাইটোকন্ড্রিয়াতে কর্মহীনতার সন্দেহ করতে শুরু করে যা নিউরনকে শক্তি দেয়।

কিন্তু বিকল্প তত্ত্বের পরিসর সত্ত্বেও, 1990-এর দশকের শেষের দিকে, অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিস ছিল বায়োমেডিকাল গবেষণা প্রতিষ্ঠানের স্পষ্ট প্রিয়তম। তহবিল সংস্থা এবং ফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানিগুলি অ্যান্টি-অ্যামাইলয়েড চিকিত্সা এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলির বিকাশে বিলিয়ন বিলিয়ন ঢালা শুরু করেছিল। অন্তত আপেক্ষিক তহবিলের পরিপ্রেক্ষিতে, বিকল্পগুলি কার্পেটের নীচে ভেসে গেছে।

এটা কেন বিবেচনা মূল্য. যদিও অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসের প্রধান উপাদানগুলি এখনও একটি সাইফার ছিল, যেমন অ্যামাইলয়েড কোথা থেকে এসেছে এবং কীভাবে এটি নিউরনকে হত্যা করে, ধারণাটি কিছু উপায়ে মহিমান্বিতভাবে নির্দিষ্ট ছিল। এটি একটি অণুর দিকে নির্দেশ করে; এটি একটি জিনের দিকে নির্দেশ করে; এটি একটি কৌশল নির্দেশ করেছে: রোগ বন্ধ করতে এই ফলকগুলি পরিত্রাণ পান। আল্জ্হেইমের রোগের দুর্দশার অবসান ঘটাতে মরিয়া প্রত্যেকের কাছে, এটি অন্তত একটি কর্ম পরিকল্পনা প্রস্তাব করেছে।

বিপরীতে, অন্যান্য তত্ত্বগুলি এখনও তুলনামূলকভাবে আকারহীন ছিল (কোনও ছোট অংশ নয় কারণ তারা ততটা মনোযোগ দেয়নি)। হয় অ্যামাইলয়েডের উপর ভিত্তি করে নিরাময় করা বা অ্যামাইলয়েড-এর চেয়ে বেশি-অনেক কিছুর অনুসরণ করার পছন্দের মুখোমুখি হয়ে, মেডিকেল এবং ফার্মাসিউটিকাল সম্প্রদায়গুলি যৌক্তিক পছন্দের মতো মনে হয়েছিল।

হার্ডি বলেন, "কোনটি পরীক্ষা করা হবে সে সম্পর্কে ধারণার এক ধরনের ডারউইনীয় প্রতিযোগিতা ছিল," এবং অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিস জিতেছিল।

2002 এবং 2012-এর মধ্যে, 48% আলঝাইমার ওষুধের বিকাশের অধীনে এবং 65.6% ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি অ্যামাইলয়েড-বিটাতে ফোকাস করা হয়েছিল। মাত্র 9% ওষুধের লক্ষ্য ছিল টাউ ট্যাঙ্গল, অ্যামাইলয়েড ছাড়া অন্য একমাত্র লক্ষ্য যা রোগের সম্ভাব্য কারণ হিসাবে বিবেচিত হয়েছিল। বাকি সমস্ত ওষুধের প্রার্থীরা রোগ শুরু হওয়ার পরে নিউরনগুলির অবক্ষয় থেকে কুশন থেকে রক্ষা করার লক্ষ্য নিয়েছিলেন। অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের বিকল্পগুলি ছবিতে খুব কমই ছিল।

যদি শুধুমাত্র অ্যামাইলয়েড-কেন্দ্রিক ওষুধগুলি কাজ করত।

ড্রাগস এবং ড্যাশড হোপস

ড্রাগ ট্রায়াল এবং অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসের পরীক্ষামূলক পরীক্ষা থেকে হতাশাজনক ফলাফল আসতে বেশি সময় নেয়নি। 1999 সালে, ফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানি এলান একটি ভ্যাকসিন তৈরি করেছিল যা অ্যামাইলয়েড প্রোটিন আক্রমণ করার জন্য ইমিউন সিস্টেমকে প্রশিক্ষণ দেওয়ার জন্য ছিল। কোম্পানিটি 2002 সালে ট্রায়াল বন্ধ করে দেয়, কারণ ভ্যাকসিন গ্রহণকারী কিছু রোগীর মস্তিষ্কের বিপজ্জনক প্রদাহ তৈরি হয়েছিল।

পরের বছরগুলিতে, বেশ কয়েকটি কোম্পানি অ্যামাইলয়েডের বিরুদ্ধে সিন্থেটিক অ্যান্টিবডিগুলির প্রভাব পরীক্ষা করে দেখেছিল যে তারা তাদের গ্রহণকারী আলঝেইমার রোগীদের জ্ঞানের কোন পরিবর্তন ঘটায়নি। অন্যান্য ওষুধের ট্রায়ালগুলি মূল এপিপি প্রোটিন থেকে অ্যামাইলয়েড-বিটা ক্লিভ করা এনজাইমগুলির দিকে লক্ষ্য রেখেছিল এবং কিছু রোগীর মস্তিষ্কে বিদ্যমান ফলকগুলি পরিষ্কার করার চেষ্টা করেছিল। এগুলোর কোনোটাই আশানুরূপ কাজ করেনি।

2017 সাল নাগাদ, আলঝেইমার রোগের চিকিৎসার জন্য 146 জন ওষুধ প্রার্থীকে ব্যর্থ বলে গণ্য করা হয়েছে। মাত্র চারটি ওষুধ অনুমোদিত হয়েছে, এবং তারা রোগের উপসর্গের চিকিৎসা করেছে, এর অন্তর্নিহিত প্যাথলজি নয়। ফলাফলগুলি এতটাই হতাশাজনক ছিল যে 2018 সালে, ফাইজার আলঝেইমার গবেষণা থেকে বেরিয়ে আসে।

একটি 2021 এখানে ক্লিক করুন যেটি 14টি প্রধান পরীক্ষার ফলাফলের সাথে তুলনা করে নিশ্চিত করেছে যে এক্সট্রা সেলুলার অ্যামাইলয়েড হ্রাস করা জ্ঞানের ব্যাপক উন্নতি করে না। প্রদাহ এবং কোলেস্টেরলের মতো অ্যামাইলয়েড ব্যতীত অন্যান্য লক্ষ্যগুলির উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করা ট্রায়ালগুলিতেও ব্যর্থতা ছিল, যদিও এই বিকল্পগুলির জন্য অনেক কম পরীক্ষা ছিল এবং এইভাবে অনেক কম ব্যর্থতা ছিল।

"এটা শুধু তাই হতাশ ছিল," বলেন জেসিকা ইয়াং, ওয়াশিংটন বিশ্ববিদ্যালয়ের একজন সহযোগী অধ্যাপক। স্কুলের মধ্য দিয়ে যাওয়ার সময়, প্রথমে সেল বায়োলজি, তারপর নিউরোবায়োলজি এবং অবশেষে আলঝেইমারের গবেষণা বিশেষভাবে, ক্লিনিকাল ট্রায়াল ব্যর্থ হওয়ার পরে তিনি ক্লিনিকাল ট্রায়াল হিসাবে দেখেছিলেন। এটি "অল্পবয়স্ক বিজ্ঞানীদের জন্য হতাশাজনক ছিল যারা সত্যিই একটি পার্থক্য করার চেষ্টা করতে চেয়েছিলেন," তিনি বলেছিলেন। "যেমন, আমরা কিভাবে এটি অতিক্রম করতে পারি? এটা কাজ করছে না."

তবে একটি সংক্ষিপ্ত উজ্জ্বল জায়গা ছিল। 2016 সালে বায়োজেন দ্বারা উদ্ভাবিত একটি ওষুধ অ্যাডুকানুম্যাবের একটি প্রাথমিক পরীক্ষায় অ্যামাইলয়েড ফলকগুলি হ্রাস করার এবং আলঝাইমার রোগীদের জ্ঞানীয় পতনকে ধীর করার প্রতিশ্রুতি দেখায়, লেখকরা রিপোর্ট প্রকৃতি.

কিন্তু 2019 সালে বায়োজেন তাদের ফেজ 3 ক্লিনিকাল ট্রায়াল বন্ধ করে দেয়, এই বলে যে অ্যাডুকানুম্যাব কাজ করেনি। পরের বছর, তথ্য পুনঃবিশ্লেষণ করার পর এবং উপসংহারে পৌঁছানোর পর যে অ্যাডুকানুম্যাব সর্বোপরি একটি পরীক্ষায় কাজ করেছে — বিনয়ীভাবে, রোগীদের একটি উপসেটে — বায়োজেন ফুড অ্যান্ড ড্রাগ অ্যাডমিনিস্ট্রেশন থেকে ওষুধের জন্য অনুমোদনের জন্য অনুরোধ করেছিল।

এফডিএ তার বৈজ্ঞানিক উপদেষ্টাদের আপত্তির জন্য 2021 সালে অ্যাডুকানুম্যাবকে অনুমোদন করেছিল, যারা যুক্তি দিয়েছিল যে এর সুবিধাগুলি এর ঝুঁকিকে ছাড়িয়ে যাওয়ার জন্য খুব প্রান্তিক বলে মনে হচ্ছে। এমনকি অনেক গবেষক যারা অ্যামাইলয়েড অনুমানের প্রতি অনুগত ছিলেন তারা এই সিদ্ধান্তের দ্বারা ক্ষুব্ধ হয়েছিলেন। মেডিকেয়ার ওষুধের খরচ কভার না করার সিদ্ধান্ত নিয়েছে, তাই শুধুমাত্র যারা অ্যাডুকানুম্যাব গ্রহণ করছেন তারা ক্লিনিকাল ট্রায়ালে আছেন বা পকেট থেকে এর জন্য অর্থ প্রদান করতে সক্ষম। প্রাথমিকভাবে অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসকে কেন্দ্র করে তিন দশকের বৈশ্বিক গবেষণার পর, অ্যাডুকানুম্যাব হল একমাত্র অনুমোদিত ওষুধ যা রোগের অগ্রগতি ধীর করার জন্য অন্তর্নিহিত নিউরোবায়োলজিকে লক্ষ্য করে।

"আপনি সবচেয়ে সুন্দর অনুমান করতে পারেন, কিন্তু যদি এটি থেরাপিউটিক কার্যকারিতার সাথে খেলতে না পারে, তাহলে এটির কোন মূল্য নেই," নিক্সন বলেছিলেন।

'শুধু আরও একটি পরীক্ষা'

অবশ্যই, ক্লিনিকাল ট্রায়ালের ব্যর্থতার মানে এই নয় যে তারা যে বিজ্ঞানের উপর ভিত্তি করে তা অবৈধ। প্রকৃতপক্ষে, অ্যামাইলয়েড-হাইপোথিসিস সমর্থকরা প্রায়শই যুক্তি দিয়ে থাকেন যে অনেক চেষ্টা করা থেরাপি ব্যর্থ হতে পারে কারণ ট্রায়ালে নথিভুক্ত রোগীরা তাদের রোগের অগ্রগতির আগে যথেষ্ট অ্যামাইলয়েড-বিরোধী ওষুধ পাননি।

সেই প্রতিরক্ষার সমস্যা হল যে যেহেতু কেউ নিশ্চিতভাবে জানে না যে আল্জ্হেইমার রোগের কারণ কী, তাই হস্তক্ষেপগুলি কত তাড়াতাড়ি হওয়া দরকার তা জানার কোনও উপায় নেই। আপনার বয়স যখন 50 বছর, বা আপনার বয়স যখন 15 বছর তখন ঝুঁকির কারণগুলি দেখা দিতে পারে৷ যদি সেগুলি জীবনের খুব প্রথম দিকে ঘটে, তবে সেগুলি কি এমন একটি অবস্থার নির্দিষ্ট কারণ যা কয়েক দশক পরে ঘটে? এবং একটি সম্ভাব্য চিকিত্সা কতটা কার্যকর হতে পারে যদি এটি তাড়াতাড়ি নির্ধারিত করা প্রয়োজন হয়?

"অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসটি সময়ের সাথে সাথে বিকশিত হয়েছে যাতে প্রতিবার অনুসন্ধানের একটি নতুন সেট আসে যা এটির কিছু দিককে প্রশ্ন করে, এটি একটি ভিন্ন অনুমানে রূপ নেয়," নিক্সন বলেছিলেন। কিন্তু মৌলিক ভিত্তি, যে বহির্কোষী অ্যামাইলয়েড ফলকগুলি অন্যান্য সমস্ত প্যাথলজির ট্রিগার, একই রয়ে গেছে।

স্মলের কাছে, একজন গবেষক যিনি বিকল্প তত্ত্বের উপর কাজ করেন, অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড সমর্থকদের মধ্যে কয়েকজন যারা উত্সাহজনক ফলাফলের জন্য তাদের শ্বাস ধরে রেখেছেন তারা "অস্বচ্ছল বিজ্ঞানী হওয়া থেকে একটু বেশি মতাদর্শিক এবং ধর্মীয় হয়ে উঠেছেন," তিনি বলেছিলেন। “তারা এই ধরণের স্ব-তৃপ্তিপূর্ণ বিশ্বে সর্বদা 'শুধু আরও একটি পরীক্ষা।' এটা বৈজ্ঞানিক অর্থে হয় না।"

তদুপরি, স্মল নোট করে যে যখন ওষুধের ট্রায়ালগুলি লোমহর্ষক ছিল, তখন নতুন বৈজ্ঞানিক অনুসন্ধানগুলি মৌলিক অনুমানের ক্ষেত্রেও গর্ত তৈরি করেছিল। নিউরোইমেজিং স্টাডিজ, উদাহরণস্বরূপ, পূর্ববর্তী ময়নাতদন্তের ফলাফলগুলি নিশ্চিত করছে যে কিছু লোক যারা তাদের মস্তিষ্কে ব্যাপক অ্যামাইলয়েড জমা নিয়ে মারা গেছে তারা কখনও ডিমেনশিয়া বা অন্যান্য জ্ঞানীয় সমস্যায় ভোগেননি।

ব্যর্থতাগুলি একটি "শারীরবৃত্তীয় অমিল" যা আলঝাইমারকে আরও তাৎপর্য দেয় সুপরিচিত একশ বছরেরও বেশি আগে: মস্তিষ্কের দুটি অঞ্চল যেখানে আলঝেইমার রোগের নিউরাল প্যাথলজি শুরু হয় - হিপ্পোক্যাম্পাস এবং কাছাকাছি এন্টোরহিনাল কর্টেক্স - সাধারণত অ্যামাইলয়েড প্লেকগুলির সর্বনিম্ন জমা দেখায়। পরিবর্তে, অ্যামাইলয়েড ফলকগুলি প্রথমে ফ্রন্টাল কর্টেক্সে জমা হয়, যা রোগের পরবর্তী পর্যায়ে জড়িত থাকে এবং কোষের মৃত্যু অনেক বেশি দেখায় না, স্মল বলেন। অ্যামাইলয়েড এবং টাউ জমার প্রথম উপস্থিতি এবং রোগে দেখা স্নায়বিক মৃত্যু এবং জ্ঞানীয় হ্রাসের মধ্যে কয়েক দশক পার হতে পারে - যা তাদের মধ্যে কার্যকারণ সংযোগ সম্পর্কে প্রশ্ন উত্থাপন করে।

হাইপোথিসিসটি গত জুলাইয়ে আরেকটি আঘাত হানে একটি বোমা নিবন্ধ in বিজ্ঞান প্রভাবশালী যে তথ্য প্রকাশ 2006 প্রকৃতি কাগজ অ্যামাইলয়েড ফলকগুলিকে আলঝাইমার রোগের জ্ঞানীয় উপসর্গগুলির সাথে সংযুক্ত করা বানোয়াট হতে পারে। কাগজের দাবি করা সংযোগটি অনেক গবেষককে সেই সময়ে অ্যামাইলয়েড তত্ত্বগুলি অনুসরণ করতে রাজি করেছিল। তাদের অনেকের জন্য, নতুন এক্সপোজ অ্যামাইলয়েড তত্ত্বে একটি "বড় ডেন্ট" তৈরি করেছে, পাতিরা বলেছেন।

আইসেন স্বীকার করেছেন যে বিজ্ঞানের উচিত গবেষকদের বিভিন্ন পন্থা নিতে উৎসাহিত করা। "তবে অবশ্যই, একাডেমিক মেডিসিনে এবং বাণিজ্যিক বিজ্ঞানে, প্রত্যেকেরই ফলাফলের উপর অনেক বেশি চাপ রয়েছে," তিনি বলেছিলেন। "ক্যারিয়ার উত্তরের উপর নির্ভরশীল।"

এবং অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসের উপর অনেক রাইডিং ছিল। আল্জ্হেইমার রোগের জন্য একটি ওষুধ তৈরি করতে গড়ে এক দশকেরও বেশি সময় লাগে এবং $5.7 বিলিয়ন। "ফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানীগুলো এটা বলতে লজ্জা পায় না যে তারা এতে অনেক বিলিয়ন ডলার বিনিয়োগ করেছে," নিক্সন বলেন।

সম্ভবত সেই ভারী প্রতিশ্রুতিগুলির কারণে এবং অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসটি জনসাধারণের দৃষ্টি আকর্ষণ করেছিল, কিছু গবেষকরা এর ব্যর্থ ট্র্যাক রেকর্ড পরিষ্কার হওয়ার পরেও এটি গ্রহণ করার জন্য চাপের সম্মুখীন হন।

2015 সালে যখন ট্রাভাগ্লিনি স্ট্যানফোর্ড ইউনিভার্সিটির প্রথম বর্ষের স্নাতক ছাত্র ছিলেন, তখন তিনি তার ডক্টরাল থিসিসের জন্য আলঝেইমার গবেষণার প্রতি আকৃষ্ট হন। এটি একটি স্বাভাবিক পছন্দের মতো অনুভূত হয়েছিল: তার দাদীর আনুষ্ঠানিকভাবে এই রোগটি সনাক্ত করা হয়েছিল এবং তিনি ইতিমধ্যে কয়েক ডজন ঘন্টা চিকিৎসা সাহিত্যে তথ্যের জন্য কাটিয়েছিলেন যা তাকে সাহায্য করতে পারে। তিনি দুইজন অধ্যাপকের পরামর্শ চেয়েছিলেন যারা একটি কোষ জীববিজ্ঞান ক্লাসে পড়াচ্ছিলেন।

"তারা এমন ছিল, 'এমনকি আপনার ক্লাসের প্রকল্পকেও এতে ফোকাস করবেন না,'" ট্রাভাগ্লিনি বলেছিলেন। তারা তাকে আশ্বস্ত করেছিল যে আলঝেইমারস মূলত ইতিমধ্যেই সমাধান করা হয়েছে। "এটি অ্যামাইলয়েড হতে চলেছে," সে তাদের কথা মনে করে। “আগামী দুই বা তিন বছরের মধ্যে অ্যান্টি-অ্যামাইলয়েড ওষুধ তৈরি হতে চলেছে। এটা নিয়ে চিন্তা করবেন না।”

তারপরে ট্রাভাগ্লিনি একজন তৃতীয় অধ্যাপকের কাছে যান যিনি তাকে আলঝেইমার থেকে দূরে থাকতে বলেছিলেন, কারণ এটি সমাধান হতে চলেছে বলে নয় বরং "এটি খুব জটিল।" পারকিনসনের পরিবর্তে, প্রফেসর বলেছেন: বিজ্ঞানীদের সেই রোগটি সম্পর্কে অনেক ভালো ধারণা ছিল, এবং এটি ছিল অনেক সহজ সমস্যা।

ট্রাভাগ্লিনি আলঝেইমার রোগের উপর কাজ করার তার পরিকল্পনা স্থগিত করেছিলেন এবং পরিবর্তে ফুসফুসের ম্যাপিংয়ের উপর তার থিসিস করেছিলেন।

গবেষকরা যারা ইতিমধ্যেই আল্জ্হেইমারের জন্য নন-অ্যামাইলয়েড পদ্ধতির জন্য প্রতিশ্রুতিবদ্ধ ছিলেন তারা বলেছেন যে তারা অনেক প্রতিরোধের মধ্যে পড়েছিলেন। অনেক লোক ছিল যারা "অ্যামাইলয়েড লোকদের জোয়ালের নীচে ভুগছিল," স্মল বলেছিলেন। তারা অনুদান বা তহবিল পেতে পারেনি - এবং তারা, সাধারণভাবে, তারা যে তত্ত্বগুলি অনুসরণ করতে চেয়েছিল তা অনুসরণ করতে নিরুৎসাহিত হয়েছিল।

"এটি সেখানে বিভিন্ন গল্প বের করার চেষ্টা হতাশাজনক ছিল," ওয়েভার বলেন। তার নন-অ্যামাইলয়েড কাজের জন্য তহবিল পেতে এটি "একটি চড়াই সংগ্রাম" হয়েছে।

কখন জর্জ পেরি, টেক্সাস বিশ্ববিদ্যালয়ের একজন অধ্যাপক, সান আন্তোনিও তার তত্ত্ব উপস্থাপন করেছেন যে অ্যামাইলয়েড নিউরনের ভিতর থেকে আসছে, "সবাই এটাকে ঘৃণা করত," তিনি বলেছিলেন। "আমি কাজটি বন্ধ করে দিয়েছি কারণ আমি এটির জন্য তহবিল পেতে পারিনি।"

"কিছু মহান ষড়যন্ত্র বা কিছু নেই" বিকল্প পন্থা নিষিদ্ধ করার জন্য, বলেন রিক লাইভসি, ইউনিভার্সিটি কলেজ লন্ডনের স্টেম সেল জীববিজ্ঞানের অধ্যাপক। কিন্তু তিনি উল্লেখ করেছেন যে "ডিমেনশিয়া গবেষণায় উদ্ভাবনের চারপাশে কিছু সমস্যা রয়েছে।"

2016 সালে ক্রিশ্চিয়ান বেহল, জার্মানির জোহানেস গুটেনবার্গ ইউনিভার্সিটি মেডিক্যাল সেন্টারের বায়োকেমিস্ট্রির একজন অধ্যাপক, আলঝেইমার রোগের কারণ সম্পর্কে নতুন ধারণার একটি খোলামেলা আলোচনা "বিয়ন্ড অ্যামাইলয়েড" নামে একটি সভা আয়োজনের সাহসী পদক্ষেপ নিয়েছেন৷ "আমি ব্যক্তিগতভাবে অ্যামাইলয়েড ক্ষেত্র থেকে বিভিন্ন সহকর্মীদের কাছ থেকে বেশ কিছু সমালোচনা পেয়েছি যারা এই ধরনের সভা করার ধারণাটি অপছন্দ করেছিল," তিনি বলেছিলেন।

বর্ধিত এন্ডোসোম

বাধা সত্ত্বেও, কিছু নন-অ্যামাইলয়েড-ক্যাসকেড গবেষণা 2000 এর দশকের গোড়ার দিকে যুগান্তকারী অগ্রগতি করেছিল। বিশেষ করে, সহস্রাব্দের পালা ঘিরে একটি সমালোচনামূলক অনুসন্ধান লাইসোসোমাল ব্যাখ্যার প্রতি আগ্রহকে পুনরুজ্জীবিত করেছিল।

নিক্সনের ল্যাবের পোস্টডক্টরাল ফেলো অ্যান ক্যাটালডো হার্ভার্ডের দান করা মস্তিষ্কে এন্ডোসোম নামক অর্গানেলের বৈশিষ্ট্য অধ্যয়ন করছিলেন। এন্ডোসোম হল ভেসিকেলগুলির একটি অত্যন্ত গতিশীল নেটওয়ার্ক যা কোষের ঝিল্লির নীচে বসে এবং লাইসোসোমগুলিকে সহায়তা করে। তাদের কাজ হল কোষের বাইরে থেকে প্রোটিন এবং অন্যান্য উপাদান গ্রহণ করা, সেগুলিকে সাজানো এবং তাদের যেখানে যেতে হবে সেখানে পাঠানো - কখনও কখনও অটোফ্যাজির জন্য লাইসোসোমে পাঠানো। (এন্ডোসোমগুলিকে ফেডেক্সের কোষের সংস্করণ হিসাবে ভাবুন, ইয়াং বলেছেন।)

ক্যাটালডো লক্ষ্য করেছেন যে আল্জ্হেইমার রোগীদের মস্তিষ্কে, নিউরনের এন্ডোসোমগুলি অস্বাভাবিকভাবে বড় ছিল, যেন এন্ডোসোমগুলি তারা যে প্রোটিনগুলি সংগ্রহ করছে তা প্রক্রিয়া করার জন্য সংগ্রাম করছে। যদি ধ্বংসের জন্য নির্ধারিত অণুগুলিকে লেবেলযুক্ত, পুনর্ব্যবহৃত বা সঠিকভাবে পাঠানো না হয়, তবে এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল পথের সেই ব্যাঘাত কোষের ভিতরে এবং বাইরে উভয়ই সমস্যার ক্যাসকেডকে ট্রিগার করতে পারে। (ফেডেক্স ট্রাকের বহরে সাজানো না হওয়া, বিতরণ না করা প্যাকেজগুলোকে কল্পনা করুন।)

এন্ডোসোম বর্ধিত হওয়াটি দুটি গুরুত্বপূর্ণ বিষয় ব্যতীত ক্রমবর্ধমান মস্তিষ্কের প্যাথলজির পরিণতি বলে মনে হতে পারে: এটি অন্যান্য নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের মস্তিষ্কে ঘটেনি যা তারা পরীক্ষা করেছিল, শুধুমাত্র আলঝাইমার। এবং অ্যামাইলয়েড ফলক জমা হওয়ার আগেই বৃদ্ধি ঘটতে শুরু করে।

নিক্সন বলেন, "এই অনুসন্ধানটি খুবই গুরুত্বপূর্ণ ছিল।"

তদুপরি, ক্যাটালডো দেখিয়েছেন যে এন্ডোসোমগুলি এমন লোকেদের মধ্যে বর্ধিত হয়েছিল যাদের এখনও আলঝেইমারের লক্ষণ ছিল না কিন্তু যারা একটি মিউটেশন বহন করে, APOE4, এটি তাদের শরীর কীভাবে কোলেস্টেরল পরিচালনা করে তা প্রভাবিত করে। APOE4 দেরীতে শুরু হওয়া আল্জ্হেইমারের জন্য পাওয়া সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ জেনেটিক রিস্ক ফ্যাক্টর। (এটি মিউটেশন যা অভিনেতা ক্রিস হেমসওয়ার্থ, মুভি সুপারহিরো থর হিসাবে বিখ্যাত, সম্প্রতি শিখেছেন যে তিনি বহন করেন।) যাদের কাছে একটি কপি আছে APOE4 আল্জ্হেইমারে আক্রান্ত হওয়ার ঝুঁকি দুই থেকে তিনগুণ বেড়ে যায়; হেমসওয়ার্থের মতো মানুষ যাদের দুটি কপি আছে তাদের ঝুঁকি আট থেকে বারোগুণ বেশি।

ক্যাটালডো, নিক্সন এবং তাদের সহকর্মীরা তাদের ফলাফল প্রকাশ করেছে 2000 সালে। তারপর থেকে, প্রমাণগুলি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ থেকে "লাইসোসোমাল স্টোরেজ ডিজিজ" পর্যন্ত সমস্যাগুলির মধ্যে লাইসোসোমাল ব্যাঘাতকে জড়িত করেছে, যার মধ্যে বিষাক্ত অণুগুলি ভেঙে যাওয়ার পরিবর্তে লাইসোসোমে স্তূপ করে। এটিও আবিষ্কৃত হয়েছিল যে যখন APP নিউরনে অ্যামাইলয়েড-বিটা তৈরি করতে ক্লিভ করা হয়, তখন এটি তাদের এন্ডোসোমের ভিতরে ঘটে। এবং গবেষণায় দেখা গেছে যে এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল সিস্টেম নিয়মিতভাবে ধীর হতে শুরু করে এবং বার্ধক্যজনিত কোষগুলিতে ত্রুটিপূর্ণ - একটি সত্য যা এই অর্গানেলগুলিকে দীর্ঘায়ু গবেষণার জন্য আলোচিত বিষয় করে তুলেছে।

ক্যাটালডো 2009 সালে মারা যান, এবং নিক্সনের ল্যাবে এবং তার সহযোগীদের সাথে এন্ডোসোমের কাজ বন্ধ হয়ে যায়। কিন্তু ছোট এবং তার দল সেই সময়ে এই গবেষণা এলাকায় হাঁটু-গভীর ছিল। 2005 সালে, তারা প্রমাণ পাওয়া গেছে যে নির্দিষ্ট এন্ডোসোমে, রেট্রোমার নামে পরিচিত প্রোটিনের একটি কমপ্লেক্স আল্জ্হেইমের রোগে ত্রুটিযুক্ত হতে পারে এবং এন্ডোসোমাল ট্র্যাফিক জ্যাম সৃষ্টি করতে পারে যা অ্যামাইলয়েড নিউরনে জমা হতে পারে।

জেনেটিক্সের প্ররোচক শক্তি

হার্ডির ল্যাব এবং অন্যান্যদের জেনেটিক্স পরীক্ষাগুলি যেমন প্রথম অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসকে প্রাধান্যের দিকে চালিত করতে সাহায্য করেছিল, জেনেটিক্স গত 15 বছরে বিকল্প হাইপোথিসিসের জন্য অনুরূপ কিছু করেছিল। "জেনেটিক্সকে অবশ্যই লোকেদের চেষ্টা করার এবং জিনিসগুলি বোঝার জন্য নোঙ্গর হিসাবে দেখা হয়," লাইভসি বলেছিলেন।

2007 সালে শুরু হচ্ছে, জিনোমের বিশাল পরিসংখ্যানগত অধ্যয়ন আলঝাইমারের জন্য কয়েক ডজন নতুন জেনেটিক ঝুঁকি চিহ্নিত করেছে। এই জিনগুলি সাধারণত তাদের প্রভাবের তুলনায় অনেক দুর্বল ছিল APOE4, কিন্তু তারা সকলেই কারো আল্জ্হেইমার হওয়ার সম্ভাবনা বাড়িয়ে দেয়। তারা রোগের দেরীতে শুরু হওয়া ফর্মগুলিকে কোষের একাধিক জৈব রাসায়নিক পথের সাথে সরাসরি সংযুক্ত করেছে, যার মধ্যে রয়েছে ইমিউন সিস্টেম, কোলেস্টেরল বিপাক এবং এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল সিস্টেম। আল্জ্হেইমার্স রোগে সক্রিয় হওয়ার প্রথম দিকের মধ্যেও এই জিনগুলির অনেকগুলিই ছিল৷ এই আবিষ্কারগুলি তখন ছিল যখন অন্যরা বিশ্বাস করতে শুরু করেছিল "এটি অর্থপূর্ণ," নিক্সন বলেছিলেন।

এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল হাইপোথিসিস কেবল আরও শক্ত হয়ে উঠছিল না; এটি ক্রমবর্ধমানভাবে আল্জ্হেইমের ধাঁধার একটি অপরিহার্য অংশ হওয়ার সম্ভাবনা দেখাচ্ছিল।

অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের সমর্থকরা, যাইহোক, এখনও বিশ্বাস করেন যে জেনেটিক্স তাদের পক্ষে রয়েছে। শুধুমাত্র তিনটি জিন যা সরাসরি আলঝেইমারের কারণ হিসাবে পরিচিত, শুধুমাত্র এটির জন্য ঝুঁকি বাড়ানোর পরিবর্তে, প্রোটিনগুলি APP (জেনিংস পরিবারের ক্ষতিকারক), প্রেসেনিলিন 1 এবং প্রসেনিলিন 2 - এবং এই তিনটির মিউটেশন অ্যামাইলয়েডের পাইলআপের কারণ হয় .

"যে কেউ এটি দেখে এবং বলে যে অ্যামাইলয়েড কার্যকারক নয়, তারা হয় মাটিতে তাদের মাথা লুকিয়ে রাখে, অথবা তারা ছলনাময়" বলেছিল। "জেনেটিক্স আপনাকে মুক্ত করবে।"

কিন্তু গবেষণাগুলিও পরামর্শ দিয়েছে যে সেই জিনগুলি এমনভাবে জড়িত হতে পারে যা অ্যামাইলয়েড অনুমানের উপর নির্ভর করে না। উদাহরণস্বরূপ, 2010 সালে, নিক্সন এবং তার দল রিপোর্ট যে মিউটেশন presenilin 1 লাইসোসোমাল ফাংশন ব্যাহত. প্রমাণ আরও পরামর্শ দিয়েছে যে তিনটি কার্যকারণ জিনই এন্ডোসোমগুলিকে ফুলে তুলতে জড়িত।

ফলাফলের অর্থ কী তা নিয়ে বিতর্ক এখনও তীব্র, তবে আলঝেইমার ক্ষেত্রের অনেক গবেষক তাদের পায়ের নীচে গর্জন অনুভব করছেন কারণ ক্ষেত্রটি এই ধারণার দিকে সরে যাচ্ছে যে "অ্যামাইলয়েড গুরুত্বহীন নয়, তবে এটি একমাত্র জিনিস নয়," নিক্সন বলেছিলেন। "এখন [বোর্ডে] যথেষ্ট সংখ্যক লোক রয়েছে যে আমার মনে হয় বার্তাটি হল, 'এখন আপনার নিজের কাজ করুন'"

ডিমেনশিয়ার ফুল

নিক্সনের ডেস্কে জুন সংখ্যার একটি অনুলিপি রয়েছে প্রকৃতি স্নায়ুবিজ্ঞান, এবং এটির পাশে একটি মগ যেটিতে ইস্যুটির কভার মুদ্রিত রয়েছে, অধ্যয়নের প্রধান লেখক তাকে দিয়েছেন।

সেই ইস্যুটির কভার ফিচারে, নিক্সন এবং তার দল প্রমাণের সবচেয়ে শক্তিশালী অংশগুলির মধ্যে একটি রিপোর্ট করেছে যে অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসের সহজ সংস্করণটি ভুল এবং নিউরনের মধ্যে গভীরতর কিছু মৌলিকভাবে ত্রুটিপূর্ণ। ফলো-আপ স্টাডিতে ইঁদুর এবং মুষ্টিমেয় মানুষের টিস্যুতে তাদের ফলাফল সত্য হলে, তারা আলঝেইমার রোগের উত্স সম্পর্কে আমাদের ধারণাকে সমালোচনামূলকভাবে পরিবর্তন করতে পারে।

একটি অভিনব অনুসন্ধান ব্যবহার করে, তারা ইঁদুরের অটোফ্যাজিতে জড়িত লাইসোসোমগুলিকে ফ্লুরোসেন্টলি লেবেল করে যা জেনেটিকালি আল্জ্হেইমার রোগের বিকাশে প্ররোচিত হয়েছিল। অনুসন্ধানটি গবেষকদের একটি দৈত্যাকার কনফোকাল মাইক্রোস্কোপের নীচে জীবিত ইঁদুরে রোগের অগ্রগতি দেখার অনুমতি দেয়। প্রাপ্ত মাইক্রোগ্রাফগুলির মধ্যে প্রথমটি ছিল "সবচেয়ে দর্শনীয় চিত্র যা আমরা সংগ্রহ করেছি," নিক্সন বলেছিলেন। "এটি আমি যা দেখেছি তার বাইরে ছিল।" এটি মস্তিষ্কে ফুলের মতো দেখতে কাঠামো দেখায়।

এই "ফুল" প্রোটিন এবং অণুর বিষাক্ত সঞ্চয় দ্বারা স্ফীত নিউরন হতে পরিণত. দলের সদস্যদের মধ্যে একটি প্রতিযোগিতার পরে, দলটি এই নিউরনগুলির নাম "প্যানথোস" রাখার সিদ্ধান্ত নিয়েছে, যা ফুলের জন্য প্রাচীন গ্রীক শব্দ (অ্যানথোস) থেকে বিষের জন্য যোগ করা "p"।

আরও কাজ প্রকাশ করেছে যে প্যান্থস নিউরনগুলি অটোফ্যাজির পণ্য ছিল ভুল হয়ে গেছে। সাধারণত অটোফ্যাজিতে, পাচক এনজাইম বহনকারী অত্যন্ত অ্যাসিডিক লাইসোসোমগুলি বর্জ্য বহনকারী ভেসিকলের সাথে ফিউজ হয়ে যায়। ফিউশনের ফলে অটোলাইসোসোম নামে পরিচিত একটি কাঠামো তৈরি হয়, যেখানে বর্জ্য হজম হয় এবং তারপর কোষে পুনর্ব্যবহৃত হয়। আল্জ্হেইমার্সে আক্রান্ত ইঁদুরগুলিতে, তবে, অ্যামাইলয়েড-বিটা এবং অন্যান্য বর্জ্য প্রোটিনের জমে অটোলাইসোসোমগুলি ফুলে গিয়েছিল। লাইসোসোম এবং অটোলাইসোসোমগুলি এনজাইমগুলির বর্জ্য হজম করার জন্য যথেষ্ট অম্লীয় ছিল না।

নিউরনগুলি আরও বেশি করে অটোলাইসোসোম তৈরি করতে থাকে, যার প্রতিটি বড় এবং বড় হতে থাকে। শীঘ্রই তারা কোষের ঝিল্লির মধ্যে ধাক্কা দেয়, এটিকে বাইরের দিকে ঠেলে ফুলের আকারের "পাপড়ি" গঠন করে যা নিক্সন দেখেছিলেন। এনগার্জড অটোলাইসোসোমগুলিও নিউরনের কেন্দ্রে জমা হয়, সেখানে অর্গানেলগুলির সাথে মিশে যায় এবং অ্যামাইলয়েড ফাইব্রিলের স্তূপ তৈরি করে যা প্লেকের মতো দেখতে শুরু করে।

অবশেষে, অটোলাইসোসোমগুলি ফেটে যায় এবং তাদের বিষাক্ত এনজাইমগুলি ছেড়ে দেয়, কোষের ক্ষতি করে এবং ধীরে ধীরে হত্যা করে। মৃত কোষের বিষয়বস্তু তখন আশেপাশের স্থানে ফাঁস হয়ে যায় - এবং কাছাকাছি কোষে বিষক্রিয়া শুরু করে, যা বিস্ফোরণের আগে প্যান্থস নিউরনে পরিণত হয়। মাইক্রোগ্লিয়া, কোষগুলি যেগুলি মস্তিষ্কের রোগ প্রতিরোধ ব্যবস্থার অংশ, তারা জগাখিচুড়ি পরিষ্কার করার জন্য ঝাঁপিয়ে পড়ে, কিন্তু প্রক্রিয়াটিতে তারা কাছাকাছি নিউরনগুলিকেও ক্ষতি করতে শুরু করে।

নিক্সন এবং তার সহকর্মীরাও অন্য কিছু বুঝতে পেরেছিলেন: ঐতিহ্যগত স্টেনিং এবং ইমেজিং পদ্ধতির সাহায্যে, প্যানথস নিউরনের অভ্যন্তরে অটোলাইসোসোমে জমা হওয়া প্রোটিনের ভরগুলি কোষের বাইরে ক্লাসিক অ্যামাইলয়েড ফলকের মতো দেখতে হত। এক্সট্রা সেলুলার অ্যামাইলয়েড ফলকগুলি কোষগুলিকে মেরে ফেলছিল না - কারণ কোষগুলি ইতিমধ্যেই মৃত।

তাদের আবিষ্কারটি বোঝায় যে অ্যান্টি-অ্যামাইলয়েড থেরাপি নিরর্থক হবে। নিক্সন বলেন, "এটি কবরস্থানে দাফন করা ব্যক্তির মধ্যে একটি রোগ নিরাময়ের চেষ্টা করার মতো।" "ফলক অপসারণ করা সমাধির পাথর অপসারণ।"

কারণ তাদের প্রাথমিক অনুসন্ধানগুলি ইঁদুরের মধ্যে ছিল, দলটি মানুষের নমুনাগুলিতে অনুরূপ প্যান্থোস নিউরনের সন্ধান করেছিল। কী সন্ধান করতে হবে তা জেনে, তারা সহজেই তাদের খুঁজে পেয়েছিল। কনফোকাল মাইক্রোস্কোপের নিয়ন্ত্রণে বসে নিক্সনের ল্যাবে একটি অন্ধকার এবং ধুলোময় ঘরের অর্ধেক ভরাট করে, গবেষণা বিজ্ঞানী ফিলিপ স্ট্যাভরাইডস মানুষের আল্জ্হেইমের মস্তিষ্কের নমুনাগুলির একটির উপরে ফোকাসের ক্ষেত্রটি উপরে এবং নীচে টগল করে। বিষাক্ত "ফুলগুলির" সবুজ শাক, লাল এবং নীল রঙের উজ্জ্বল বিস্ফোরণ মাইক্রোস্কোপের পর্দায় পূর্ণ।

"এটি সত্যিই একটি খুব আকর্ষণীয় কাগজ, এবং কারণের কাছাকাছি একটি ধাপ," বলেছেন শার্লট টিউনিসেন, আমস্টারডাম ইউনিভার্সিটি মেডিকেল সেন্টারের নিউরোকেমিস্ট্রির একজন অধ্যাপক। আল্জ্হেইমের রোগের প্রাথমিক ব্যাঘাতের প্রক্রিয়া বোঝা শুধুমাত্র ওষুধের উন্নয়নে নয়, বায়োমার্কার সনাক্ত করতেও সাহায্য করতে পারে, তিনি যোগ করেছেন। কাগজটি "অসাধারণ ছিল," পেরি বলেছিলেন।

অ্যামাইলয়েডের কোন ফর্মটি সবচেয়ে বেশি বিষাক্ত এবং কোথায় এটি সবচেয়ে বেশি ক্ষতি করে তা নিয়ে লোকেরা দীর্ঘ বিতর্ক করেছে, এবং এই গবেষণাটি যথেষ্ট প্রমাণ দিয়েছে যে অন্তঃকোষীয় অ্যামাইলয়েড রোগে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করতে পারে, আইসেন বলেছেন। এখন কি আকর্ষণীয় হতে পারে, তিনি বলেন, স্নায়ুরোগ বিশেষজ্ঞদের জন্য পরীক্ষা করা হবে যে এই অস্বাভাবিকতাগুলি আলঝাইমারের মস্তিষ্কে কত ঘন ঘন এবং ব্যাপকভাবে দেখা যায়। ড্রাগ থেরাপি গবেষণার জন্য, তিনি মনে করেন এখন "কোষে প্রবেশ করতে পারে এমন ছোট অণুগুলি অন্বেষণ চালিয়ে যাওয়ার আরও কারণ রয়েছে এবং আসলে অ্যামাইলয়েড-বিটা তৈরি করে এমন এনজাইমগুলিকে বাধা দেয়।"

PANTHOS কাগজটি প্রকাশিত হওয়ার পর থেকে, নিক্সন এবং তার দল হয়তো আবিষ্কার করেছেন কেন আলঝেইমার রোগীদের লাইসোসোমগুলি সঠিকভাবে অ্যাসিডিফাই করছে না। যখন APP এন্ডোসোমে হজম হয়, তখন উপজাতগুলির মধ্যে একটি হল অ্যামাইলয়েড-বিটা, কিন্তু আরেকটি হল বিটা-সিটিএফ নামক একটি প্রোটিন। অত্যধিক বিটা-সিটিএফ লাইসোসোমের অ্যাসিডিফিকেশন সিস্টেমকে বাধা দেয়। তাই বিটা-সিটিএফ হতে পারে ওষুধের বিকাশের আরেকটি গুরুত্বপূর্ণ সম্ভাব্য লক্ষ্য যা সাধারণত উপেক্ষা করা হয়, নিক্সন বলেন।

হাতির সমস্ত অংশ

প্যান্থোস গবেষণাপত্রটি প্রকাশ করার এক সপ্তাহ পরে, নিক্সন এবং অন্যান্য বেশ কয়েকজন গবেষককে অস্কার ফিশার পুরস্কার প্রদান করা হয়, যা আলঝেইমার রোগের প্রচলিত তত্ত্বের বাইরে দৃষ্টিকটু অভিনব ধারণাগুলির জন্য টেক্সাস, সান আন্তোনিও বিশ্ববিদ্যালয়ে দেওয়া একটি পুরস্কার।

অ্যাওয়ার্ডটি মূলত এমন একজন ব্যক্তির জন্য ছিল যিনি আলঝেইমার রোগের কারণগুলির সবচেয়ে ব্যাপক ব্যাখ্যা নিয়ে এসেছেন। কিন্তু প্রতিষ্ঠাতারা শেষ পর্যন্ত এটিকে একাধিক পুরস্কারে বিভক্ত করেন "কারণ এই ধরনের জটিল রোগের প্রতিটি ভিন্ন দিক ক্যাপচার করা অসম্ভব", নিক্সন বলেন।

নিক্সন ট্র্যাফিক প্রোটিনে এন্ডোসোম এবং প্রোটিন পরিষ্কার করার জন্য লাইসোসোমের ক্ষমতার সমস্যাগুলির বর্ণনার জন্য জিতেছিলেন। অন্যরা কোলেস্টেরল বিপাক, মাইটোকন্ড্রিয়া, নিউরাল স্টেম সেল এবং নিউরন পরিচয়ের অস্বাভাবিকতার উপর তাদের কাজের জন্য জিতেছে।

প্যাথলজিতে ঘটনাগুলির অনুমানকৃত ক্রমটি অস্পষ্ট; প্রথম, দ্বিতীয় বা তৃতীয় যা আসে তার জন্য বিভিন্ন যুক্তি তৈরি করা যেতে পারে। কিন্তু সমস্ত অকার্যকর পথ - এন্ডোসোম এবং লাইসোসোম, ইমিউন সিস্টেম, কোলেস্টেরল বিপাক, মাইটোকন্ড্রিয়া, নিউরাল স্টেম সেল এবং বাকী অংশ জড়িত - একটি একক বিশাল ধাঁধার টুকরো টুকরো হতে পারে।

"তারা, আমার মনে, সব একটি সত্তায় একত্রিত হতে পারে, যাকে আমি হাতি বলি," নিক্সন বলেছিলেন। এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল কর্মহীনতা, উদাহরণস্বরূপ, অন্যান্য সমস্ত পথকে সহজেই প্রভাবিত করতে পারে এবং পৃথক কোষ এবং মস্তিষ্ক জুড়ে ব্যাঘাত ঘটাতে পারে। কিন্তু যদি কর্মহীনতাগুলি একে অপরের সাথে জড়িত থাকে তবে আলঝেইমার রোগের জন্য একটি নির্দিষ্ট ট্রিগার নাও থাকতে পারে।

অন্যান্য গবেষকরাও আল্জ্হেইমার রোগটিকে একক বিচ্ছিন্ন ব্যাধি হিসাবে কম দেখতে শুরু করেছেন যা একসাথে ভুল হয়ে যায় এমন প্রক্রিয়াগুলির একটি ভাণ্ডার হিসাবে। যদি এটি সত্য হয়, যে চিকিত্সাগুলি এই ক্যাসকেডে শুধুমাত্র একটি প্রোটিনকে লক্ষ্য করে, যেমন অ্যামাইলয়েড, এর খুব বেশি থেরাপিউটিক সুবিধা নাও হতে পারে। কিন্তু মাদকের একটি ককটেল - বলুন, একটি যেটি হাতির পাকে লক্ষ্য করে, একটি যেটি তার লেজকে লক্ষ্য করে এবং একটি যেটি তার কাণ্ডকে লক্ষ্য করে - প্রাণীটিকে ছিটকে দেওয়ার জন্য যথেষ্ট হতে পারে।

তারপরও, অনেক লোক আলঝেইমারকে হয়-অথবা সমস্যা হিসাবে কী কারণে তা নিয়ে বিতর্কের উপর জোর দেয়, নিক্সন বলেন। তারা তাকে তিরস্কার করে, এই যুক্তিতে যে এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল মেকানিজমের গুরুত্ব সম্পর্কে তার বিশ্বাসের অর্থ অবশ্যই এই রোগে অ্যামাইলয়েড-বিটার কোনো ভূমিকা আছে বলে তিনি বিশ্বাস করেন না। "এটা এমন যে আপনি দুটি প্রাসঙ্গিক ধারণাকে সংমিশ্রণে ধরে রাখতে পারবেন না," তিনি বলেছিলেন।

আল্জ্হেইমের রোগে, অ্যামাইলয়েড-বিটা একটি ঘাতক হতে পারে, তবে কোষকে হত্যা করার জন্য সমানভাবে গুরুত্বপূর্ণ বিষাক্ত জমে থাকা প্রোটিনের একটি পরিসীমা থাকতে পারে, তিনি বলেছিলেন। অ্যামাইলয়েড-বিটা আবর্জনার পাত্রে কলার খোসার মতো। "এখানে অন্যান্য আবর্জনার একটি সম্পূর্ণ হোস্ট রয়েছে যা কলার খোসার চেয়েও বেশি ঘৃণ্য হতে পারে," নিক্সন বলেছিলেন।

স্মল সম্মত হন যে এটি এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল হাইপোথিসিস, নিউরোইনফ্লেমেশন হাইপোথিসিস এবং অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসকে একটি বৃহত্তর তত্ত্বে একত্রিত করার জন্য সবচেয়ে বেশি অর্থবহ হতে পারে। "আপনি এটা Occam's-রেজার করতে পারেন," তিনি বলেন.

এই বৃহত্তর দৃষ্টিভঙ্গি গ্রহণের প্রভাব আলঝেইমার ক্ষেত্র ছাড়িয়ে যেতে পারে। আল্জ্হেইমার্স থেকে প্রাপ্ত ক্লুগুলি আমাদের অন্যান্য নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার, যেমন পারকিনসন ডিজিজ এবং অ্যামিয়োট্রফিক ল্যাটারাল স্ক্লেরোসিস (ALS, বা Lou Gehrig's disease)- এবং বার্ধক্য সম্পর্কে আমাদের বুঝতে সাহায্য করতে পারে। বিপরীতটিও প্রযোজ্য হতে পারে: ওয়েভার প্রায়শই ALS এবং পার্কিনসন্স সাহিত্যও পড়েন, এই আশায় যে তাদের অন্তর্দৃষ্টি "আমাদের বিশ্বে উল্টে যাবে," তিনি বলেছিলেন।

নতুন ওষুধ, নতুন তত্ত্ব

অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড অনুমানের বাইরে ব্যাখ্যার জন্য উত্সাহের অর্থ এই নয় যে লোকেরা এখন পরীক্ষা করা অ্যান্টি-অ্যামাইলয়েড ওষুধের প্রতি আগ্রহ হারিয়ে ফেলেছে। আইসেন এবং অন্যান্য অনেক গবেষক এখনও আশাবাদী যে আমরা লেক্যানেম্যাবের মাঝারি সাফল্যের উপর ভিত্তি করে গড়ে তুলতে পারি। এমনকি যদি ওষুধগুলি আল্জ্হেইমের রোগের ভুলের একটি অংশকে সম্বোধন করে, তবে যেকোনো উন্নতি রোগীদের জন্য একটি জীবনরেখা হতে পারে।

"রোগীদের কিছু দরকার," ওয়েভার বলেছিলেন। "এবং আমি সত্যিই আশা করি যে এই [ধারণাগুলির] একটি সঠিক হতে চলেছে।"

এত বছর ওষুধের ব্যর্থতার পর, লেক্যানেম্যাবের ফলাফল হার্ডির জন্য স্বাগত খবর। তিনি লন্ডন থেকে সান ফ্রান্সিসকোতে উড়ে এসেছিলেন যাতে নভেম্বরের শেষের দিকে আলঝেইমার ডিজিজ কনফারেন্সে ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ফলাফল উপস্থাপনের সময় তিনি উপস্থিত থাকতে পারেন। তিনি বাড়ি থেকে অনলাইনে ফলাফল দেখতে পারতেন, কিন্তু তিনি উত্তেজনার অংশ হতে চেয়েছিলেন এবং "অন্য লোকেরা ফলাফল সম্পর্কে কী ভাবেন তা শুনতে চেয়েছিলেন।"

যদিও হার্ডি কয়েক দশক আগে অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিস চালু করতে সাহায্য করেছিলেন এবং এখনও এর শক্তিতে বিশ্বাস করেন, তিনি সর্বদা বিবর্তিত ধারণাগুলির প্রতি অত্যন্ত গ্রহণযোগ্য ছিলেন।

2013 সালে, হার্ডি এবং তার দল আবিষ্কার করেছিল যে ইমিউন সিস্টেমের সাথে জড়িত একটি জিনের মিউটেশন দেরীতে শুরু হওয়া আলঝেইমার রোগের ঝুঁকি বাড়াতে পারে। তারপর থেকে, তিনি মাইক্রোগ্লিয়া অধ্যয়নের দিকে তার ল্যাবের ফোকাস স্থানান্তরিত করেছেন। তিনি সন্দেহ করেন যে অ্যামাইলয়েড জমাগুলি ক্ষতিকারক প্রদাহ সৃষ্টি করতে সরাসরি মাইক্রোগ্লিয়া সক্রিয় করতে পারে।

অনেক গবেষকের কাছে, ইমিউন সিস্টেম আলঝাইমারের জন্য একটি আকর্ষণীয়ভাবে নমনীয় ব্যাখ্যা প্রদান করে, যা অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিস এবং অন্যান্য ধারণা উভয়ের সাথেই মানানসই। জুলাই 2020 ইস্যুতে একটি প্রতিবেদন ল্যান্সেট ডিমেনশিয়ার জন্য পরিচিত বিভিন্ন ঝুঁকির কারণগুলি তালিকাভুক্ত করেছে, যার মধ্যে রয়েছে বায়ু দূষণ থেকে পুনরাবৃত্তিমূলক মাথার আঘাত থেকে সিস্টেমিক সংক্রমণ। “আমি বলতে চাচ্ছি, এটা চলতেই থাকে,” ওয়েভার বলল। "তারা রাত এবং দিনের মত আলাদা।"

থ্রেড যে তাদের সংযোগ করে, তিনি অব্যাহত, ইমিউন সিস্টেম. আপনি আপনার মাথা ঠুং ঠুং শব্দ এবং টিস্যু ক্ষতিগ্রস্ত হলে, ইমিউন সিস্টেম জগাখিচুড়ি পরিষ্কার করার জন্য পদক্ষেপ; যদি আপনি একটি ভাইরাস দ্বারা সংক্রমিত হন, আপনার ইমিউন সিস্টেম এটির সাথে লড়াই করার জন্য জেগে ওঠে; বায়ু দূষণ ইমিউন সিস্টেমকে সক্রিয় করে এবং প্রদাহ সৃষ্টি করে। গবেষণায় দেখা গেছে যে এমনকি সামাজিক বিচ্ছিন্নতা মস্তিষ্কের প্রদাহের দিকে পরিচালিত করতে পারে এবং বিষণ্নতা ডিমেনশিয়ার জন্য একটি পরিচিত ঝুঁকির কারণ, উইভার বলেন।

ইমিউন সিস্টেমটি লাইসোসোমাল সিস্টেমের সাথেও ঘনিষ্ঠভাবে যুক্ত। "কীভাবে কোষগুলি প্রোটিনকে অভ্যন্তরীণ, অবনমিত বা পুনর্ব্যবহারের জন্য লাইসোসোমাল পথ ব্যবহার করে কিভাবে একটি নিউরোইমিউন প্রতিক্রিয়া ঘটতে পারে তার জন্য গুরুত্বপূর্ণ," ইয়াং বলেছিলেন।

কিন্তু এন্ডোসোমাল-লাইসোসোমাল নেটওয়ার্কটিও খুব সূক্ষ্মভাবে সুরক্ষিত এবং বিভিন্ন ধরণের কোষে ভিন্নভাবে কাজ করে এমন অনেকগুলি চলমান অংশ রয়েছে। এটি লক্ষ্য করা আরও জটিল করে তোলে, ইয়াং বলেন। তবুও, তিনি আশাবাদী যে আগামী কয়েক বছরে এই নেটওয়ার্ককে লক্ষ্য করে নতুন ক্লিনিকাল ট্রায়ালের বিস্ফোরণ ঘটবে। ইয়াং, স্মল এবং নিক্সন সবাই এই নেটওয়ার্কের বিভিন্ন দিক লক্ষ্য করে কাজ করছে।

অ্যামাইলয়েড ক্যাসকেড হাইপোথিসিসের আকর্ষণের অংশ ছিল যে এটি আলঝাইমার রোগের একটি সহজ সমাধান দেয়। এই অন্যান্য অনুমানগুলির মধ্যে কিছু জটিলতার অতিরিক্ত স্তর নিয়ে আসে, তবে এটি একটি জটিলতা যা বিজ্ঞানীরা - এবং ক্রমবর্ধমান সংখ্যক স্টার্টআপ - এখন মোকাবেলা করতে ইচ্ছুক বলে মনে হচ্ছে৷

ত্রাণের অপেক্ষায়

ট্রাভাগ্লিনি তার ডক্টরেট কাজের শেষ পর্যায়ে আলঝেইমার গবেষণায় ফিরে যান। 2021 সালের অক্টোবরে, তিনি অ্যালেন ইনস্টিটিউটে শুরু করেছিলেন, এই রোগে মারা যাওয়া লোকদের মস্তিষ্কের নমুনার টুকরো টুকরো টুকরো টুকরো করা। তিনি এবং তার দল সংকলন করছেন সিয়াটেল আল্জ্হেইমার্স ডিজিজ সেল এটলাস — একটি রেফারেন্স যা মস্তিষ্কের কোষের বিভিন্ন মিশ্রণে রোগের প্রভাব বিস্তারিত করবে। সেই কাজের অংশ হিসাবে, তারা আলঝেইমার রোগের অগ্রগতির সময় কর্টেক্সের একশরও বেশি ধরণের কোষের কার্যকলাপের পরিবর্তনগুলি বিশ্লেষণ করছে।

"রোগের সেলুলার মুখটি খুবই গুরুত্বপূর্ণ, কারণ এটি এই সমস্ত আণবিক পরিবর্তন এবং অনুমানগুলিকে কোষের প্রেক্ষাপটে রাখে যা তারা আসলে ঘটছে," ট্রাভাগ্লিনি বলেছিলেন। আপনি যদি একটি থালায় কোষে অ্যামাইলয়েড বা টাউ প্রোটিন রাখেন, তবে কোষগুলি ক্ষয় হতে শুরু করে এবং মারা যায়। "কিন্তু এটি এতটা স্পষ্ট নয় যে বিভিন্ন ধরণের কোষ কীভাবে পরিবর্তিত হচ্ছে।"

তার কাজ ইতিমধ্যেই আকর্ষণীয় অন্তর্দৃষ্টি তৈরি করেছে, যেমন এই যে এই রোগের জন্য সবচেয়ে ঝুঁকিপূর্ণ নিউরনগুলি হল সেইগুলি যেগুলি মস্তিষ্কের কর্টেক্স জুড়ে অতিরিক্ত-দীর্ঘ সংযোগ তৈরি করেছে — যেখানে আমাদের জ্ঞানীয় ক্ষমতার বেশিরভাগই উদ্ভূত হয়। এই ধরণের কোষ সম্পর্কে কিছু এটি রোগের জন্য আরও সংবেদনশীল করে তুলতে পারে, তিনি বলেছিলেন।

ট্রাভাগ্লিনি এবং তার সহকর্মীরাও মাইক্রোগ্লিয়ার মতো কোষের সংখ্যা বৃদ্ধি পেয়েছে, এই ধারণার আরও প্রমাণ যোগ করেছে যে নিউরোইনফ্লেমেশন প্রক্রিয়াটির একটি প্রধান অংশ। তারা ইতিমধ্যে বেশ কিছু জিন উন্মোচন করেছে যা আল্জ্হেইমের রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের মস্তিষ্কে ভুলভাবে প্রকাশ করা হয়, যার মধ্যে লাইসোসোমাল-এন্ডোসোমাল নেটওয়ার্কের সাথে যুক্ত জিন রয়েছে। অবশেষে, তাদের কাজ নির্দিষ্ট কোষে যখন জিনিসগুলি ভুল হয়ে যায় তার সময় উদ্ঘাটন করতে সাহায্য করতে পারে, রোগের সবচেয়ে বড় রহস্যগুলির মধ্যে একটিকে আলাদা করে।

ট্রাভাগ্লিনি যতবার সম্ভব তার দাদা-দাদির সাথে দেখা করার চেষ্টা করেছেন। কিছুক্ষণ আগে, তার দাদীকে একটি সহকারী-লিভিং মেমরি হোমে স্থানান্তরিত করতে হয়েছিল; তার দাদাও গেলেন। "তিনি তার সাথে থাকতে চেয়েছিলেন," ট্রাভাগলিনি বলেছিলেন।

কলেজে ফিলাডেলফিয়ায় দেখা হওয়ার পর থেকে তারা নিত্যসঙ্গী ছিল; তারা 60 বছরেরও বেশি আগে জাপানে বিয়ে করেছিল, যেখানে তিনি সামরিক পরিষেবার জন্য নিযুক্ত ছিলেন। তাকে সরে যেতে দেখা তার জন্য সর্বদা কঠিন ছিল, কিন্তু সম্প্রতি এটি আরও কঠিন হয়ে ওঠে যখন তিনিও ডিমেনশিয়া রোগে আক্রান্ত হন, যদিও আলঝেইমার নয়। তিনি তার সম্পর্কে স্নেহের সাথে কথা বলবেন, কিন্তু তারপর যোগ করুন "সে সত্যিই আমাকে আর পছন্দ করে না," ট্রাভাগ্লিনি বলেছিলেন। পরিবার তাকে মনে করিয়ে দেবে যে এটি সত্য নয়, এটি ছিল রোগ।

১লা ডিসেম্বর ভোরে ট্রাভাগ্লিনীর দাদি মারা যান। তার বয়স ছিল 1।

তার আল্জ্হেইমার তার নাতি কি কাজ করছে তা বোঝার জন্য তার জন্য অনেক বেশি অগ্রগতি হয়েছিল, কিন্তু তার দাদা অন্তত জানার সুযোগ পেয়েছিলেন যে ট্রাভাগ্লিনি ডিমেনশিয়া ক্ষেত্রে গবেষণা চালিয়েছিলেন। "তিনি এটির জন্য সত্যিই গর্বিত ছিলেন," ট্রাভাগলিনি বলেছিলেন।

ট্রাভাগ্লিনির মতো গবেষকদের কাছে পারিবারিক সমর্থন একাধিক উপায়ে গুরুত্বপূর্ণ। লক্ষ লক্ষ পরিবার আল্জ্হেইমার্স রোগ সম্পর্কে বোঝার জন্য নতুন ওষুধ এবং নতুন ধারণা পরীক্ষা করতে সাহায্য করার জন্য স্বেচ্ছাসেবী করছে, এটি ভালভাবে জেনে যে ফলাফলগুলি সম্ভবত তাদের সাহায্য করার জন্য যথেষ্ট শীঘ্রই বাস্তবায়িত হবে না।

যতক্ষণ না কার্যকর চিকিৎসা পাওয়া যায়, পাতিরা তার পরিচর্যায় ডিমেনশিয়া রোগীদের যাত্রার মাধ্যমে তাদের হাত ধরে এবং তাদের পরিবারের সাথে তাদের বিকশিত সম্পর্ক নেভিগেট করতে সাহায্য করে চিকিৎসা চালিয়ে যাবে। তার রোগীদের সবচেয়ে বড় ভয় হল তারা আর তাদের নাতি-নাতনিদের চিনতে পারবে না। "এটি নিজের জন্য চিন্তা করা বেদনাদায়ক," তিনি বলেছিলেন। "এবং এটি প্রিয়জনদের জন্য চিন্তা করা বেদনাদায়ক।"

ক্ষেত্রের গবেষণা, এখন অন্যান্য বিকল্পগুলির জন্য আরও উন্মুক্ত, ভাল এবং খারাপ উভয় সংবাদের সাথে সাথে চলতে থাকবে। "পড়াশোনা কাজ না করলেও, আপনি ব্যর্থতা থেকে কিছু শিখতে পারেন," পাতিরা বলেন। "এটি একজন চিকিত্সক হিসাবে হতাশাজনক, তবে এটি বিজ্ঞানের জন্য ভাল।"

'ক্যারল এর প্রভাব জানতেন'

হার্ডির আবিষ্কারের কিছুদিন পরেই যে এপিপি জিনের কারণেই তার পরিবার আলঝেইমারে আক্রান্ত হয়েছিল, ক্যারল জেনিংস আলঝাইমার রোগের গবেষণার জন্য পূর্ণ-সময়ের সমর্থন এবং সমর্থন করার জন্য শিক্ষক হিসাবে তার চাকরি ছেড়ে দিয়েছিলেন। পরবর্তী দশকগুলিতে, তিনি হার্ডির সাথে এবং তারপর ইউনিভার্সিটি কলেজ লন্ডনের অন্যান্য গবেষকদের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে কাজ করেছিলেন।

জেনিংস কখনই এর জন্য জেনেটিক পরীক্ষা নেননি এপিপি মিউটেশনের ফলে তার বাবা, তিন খালা এবং একজন চাচা - তার পরিবারের 11 জনের মধ্যে পাঁচজন - আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত। "তিনি এটাকে সার্থক মনে করেননি, কারণ আমাদের করার মতো কিছুই ছিল না," বলেছেন স্টুয়ার্ট জেনিংস, ক্যারলের স্বামী, যিনি একজন মেথডিস্ট মন্ত্রী এবং ইতিহাসবিদ। "তিনি বলবেন, 'আমি আগামীকাল একটি বাসে ছুটে যেতে পারি; 30 বছরের মধ্যে কিছু ঘটতে চলেছে তা নিয়ে কেন উদ্বিগ্ন?'” তাদের দুই সন্তানেরও একইভাবে পরীক্ষা করা হয়নি।

2012 সালে, ক্যারল জেনিংস আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত হন। তিনি 58 বছর বয়সী ছিল.

ক্যারল জেনিংস হচ্ছেন এমন এক অতি ক্ষুদ্র ভগ্নাংশ যাদের গবেষকরা দেখতে পারেন এবং বলতে পারেন কেন তার মস্তিষ্কের অবনতি হয়েছে। আল্জ্হেইমের রোগীদের বেশিরভাগের মস্তিষ্ক, যাদের রোগ একটি নির্দিষ্ট জিনের সাথে আবদ্ধ নয়, ব্যাখ্যার জন্য আরও উন্মুক্ত।

স্টুয়ার্ট জেনিংস বলেন, "আকর্ষণীয় বিষয় হল যে প্রাথমিক লক্ষণগুলি ছিল [যে] যে জিনিসগুলি সে খারাপভাবে করেছিল তা আরও খারাপ হয়েছিল," স্টুয়ার্ট জেনিংস বলেছিলেন। "আমরা সবাই মজা করতাম সে বেডরুম থেকে বাথরুমে গিয়ে হারিয়ে যেতে পারে।" অবশেষে, এটি আক্ষরিক সত্য হয়ে ওঠে। তিনি সবসময় বিলম্বিত ছিল, কিন্তু তিনি খুব শেষ মুহূর্তে হয়ে ওঠে.

তারপরে সে যে জিনিসগুলিতে ভাল ছিল, যেমন প্যাকিং এবং সংগঠিত করা, খারাপ হতে শুরু করে। আনুষ্ঠানিক রোগ নির্ণয় করতে তার কয়েক বছর লেগেছিল, কিন্তু একবার সে করে ফেললে, প্রথম কয়েকদিনের জন্য এটি বেদনাদায়ক ছিল, স্টুয়ার্ট বলেছিলেন: "ক্যারল জানতেন এর প্রভাব কী ছিল।"

তাই সে নির্দেশ দিতে শুরু করল। যখন সে মারা যায়, সে স্টুয়ার্টকে বলেছিল, তার মস্তিষ্ক ইউনিভার্সিটি কলেজ লন্ডনের দল দ্বারা পরিচালিত ব্রেন ব্যাঙ্কে দান করতে হবে, যেমন তার পরিবারের অন্যান্য পীড়িত সদস্যদের মস্তিষ্ক ছিল। সে তাকে বলেছিল যে তাকে তার সাথে মানিয়ে নিতে না পারলে তাকে বাড়িতে রাখতে হবে না, তবে তাকে অবশ্যই তাকে পরিষ্কার রাখতে হবে। সমস্ত সামান্য বিবরণ আউট ironed ছিল. "সে মেধাবী ছিল. তিনি এটি সব সংগঠিত পেয়েছিলাম. আমি সত্যিই তাকে সমর্থন করেছি, "স্টুয়ার্ট বলেছিলেন।

তিনি তাকে বাড়িতে রাখতে পেরেছেন, এবং ইউসিএল গবেষকরা জেনিংস পরিবারকে অনুসরণ করে চলেছেন। ক্যারল এবং স্টুয়ার্টের ছেলে জন এখন তাদের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে কাজ করে।

তিনি যখন জুম নিয়ে কথা বলছিলেন, স্টুয়ার্ট মাঝে মাঝে তার পাশের সিট থেকে ক্যারলের মাথায় হাত বুলিয়ে দেন, যখন তিনি ঠান্ডায় বিছানায় শুয়ে ছিলেন। তার আলঝেইমারের কারণে, সে বিছানা থেকে উঠতে পারে না বা কিছু নির্দিষ্ট প্রম্পটের জন্য হ্যাঁ বা না উত্তর দেওয়া ছাড়া আর কথা বলতে পারে না। কথোপকথনের সময়, তিনি ঘুমের মধ্যে এবং বাইরে চলে গিয়েছিলেন - কিন্তু যখন তিনি জেগেছিলেন এবং সাক্ষাত্কারটি দেখছিলেন, তখন মনে হয়নি যে তিনি নীরব ছিলেন।

হয়তো সেই মুহুর্তে তার কিছু অংশ আবার মঞ্চে আলঝেইমার রোগ সম্পর্কে বক্তৃতা দিচ্ছিল, সহজে শব্দগুলো একত্রিত করে, অনুপ্রেরণাদায়ক এবং দর্শকদের মুগ্ধ করে। তার আলোচনায়, তিনি এই ধারণার উপর জোর দেবেন যে "এটি পরিবার সম্পর্কে, টেস্ট টিউব এবং ল্যাব সম্পর্কে নয়," স্টুয়ার্ট বলেছিলেন। "এটি বেশ শক্তিশালী ছিল, আমি মনে করি, ড্রাগের প্রতিনিধিদের শোনার জন্য।"

ক্যারল বিরক্ত ছিল না যে রোগ-পরিবর্তনকারী চিকিত্সাগুলি তাকে সাহায্য করার জন্য সময়মতো পৌঁছায়নি - তার কাছে, এটি একটি ছোট পয়েন্ট ছিল। "ক্যারল সর্বদা এই নীতিতে কাজ করে যে এটি শিশুদের এবং পরবর্তী প্রজন্মের জন্য," স্টুয়ার্ট বলেছিলেন।