Alle levende celler driver sig selv ved at lokke energiske elektroner fra den ene side af en membran til den anden. Membranbaserede mekanismer til at opnå dette er på en måde et lige så universelt træk ved livet som den genetiske kode. Men i modsætning til den genetiske kode er disse mekanismer ikke de samme overalt: De to simpleste kategorier af celler, bakterier og arkæer, har membraner og proteinkomplekser til at producere energi, der er kemisk og strukturelt uens. Disse forskelle gør det svært at gætte, hvordan de allerførste celler opfyldte deres energibehov.
Dette mysterium førte Nick Lane, professor i evolutionær biokemi ved University College London, til en uortodoks hypotese om livets oprindelse. Hvad hvis liv opstod i et geologisk miljø, hvor elektrokemiske gradienter på tværs af bittesmå barrierer opstod naturligt, hvilket understøttede en primitiv form for metabolisme, mens celler, som vi kender dem, udviklede sig? Et sted, hvor dette kunne være muligt, foreslog sig selv: alkaliske hydrotermiske åbninger på den dybe havbund, inde i meget porøse klippeformationer, der næsten ligner mineraliserede svampe.
Lane har udforsket denne provokerende idé i en række af journal papirer, og han har berørt det i nogle af sine bøger, som f.eks Det vitale spørgsmål, hvor han skrev: "Kulstof- og energimetabolisme er drevet af protongradienter, præcis hvad ventilationsåbningerne gav gratis." Han beskriver ideen mere detaljeret for offentligheden i sin seneste bog, Transformer: The Deep Chemistry of Life and Death. Efter hans opfattelse er stofskiftet centralt i livet, og genetisk information kommer naturligt ud af det snarere end omvendt. Lane mener, at implikationerne af denne vending berører næsten alle store mysterier inden for biologi, inklusive kræftens natur og aldring.
Lanes teori er stadig kun én blandt mange inden for livsstudiernes skrappe oprindelsesfelt. Mange hvis ikke de fleste videnskabsmænd står ved teorier om, at livet startede med selvreplikerende blandinger of RNA og andre molekyler, og at den opstod på eller nær Jordens overflade, næret af sollys. Undersøgelser af hydrotermiske åbninger som digler for livet har boomet i de seneste årtier, men nogle af dem favoriserer vulkanske udluftninger i ferskvand, ikke dybe åbninger på havbunden. Alligevel, mens Lanes forklaring ikke besvarer alle spørgsmålene om, hvordan livet startede, adresserer den vanskelige spørgsmål om, hvordan den energikrævende syntese af proteiner og andre essentielle biomolekyler kunne have fundet sted.
Forskning i, hvordan behovet for energi har påvirket og begrænset livets udvikling, har altid været et centralt tema i Lanes karriere som både videnskabsmand - med mere end 100 artikler i fagfællebedømte tidsskrifter til hans kredit - og videnskabsforfatter. Lane modtog 2015 Biochemical Society Award for sine bidrag til biovidenskaberne, og i 2016 overrakte Royal Society of London ham sin Michael Faraday-prisen for ekspertise i at formidle videnskab til offentligheden.
Quanta talte for nylig med Lane i hans hjem i London via videokonference. Interviewet er blevet komprimeret og redigeret for klarhedens skyld.
Din bog argumenterer for, at strømmen af energi og stof strukturerer livets udvikling og er hvordan stofskiftet "fremmaner gener til eksistens." Hvad er den mest overbevisende grund til at tro, at metabolisme, ikke genetisk information, udviklede sig først?
Det puristiske syn på "information først" er RNA-verdenen, hvor en eller anden proces i miljøet laver nukleotider, og nukleotiderne gennemgår en proces, der får dem til at hænge sammen i polymerkæder. Så har vi en population af RNA'er, og de opfinder alt, fordi de både er i stand til at katalysere reaktioner og kopiere sig selv. Men hvordan opfandt RNA'erne alt stofskifte, celler, rumlig struktur og så videre? Det gør gener faktisk ikke selv i dag. Celler kommer fra celler, og gener følger med på turen. Så hvorfor skulle gener gøre det i begyndelsen?
Og hvordan ville de gøre det? Lad os sige, at der er 10 trin i en biokemisk vej, og ethvert trin i sig selv er ikke til megen nytte. Hvert produkt i en vej skal være nyttigt for at det kan udvikle sig, hvilket ikke er tilfældet. Det ser bare så svært ud at udvikle selv en enkelt vej.
Hvad er alternativet?
Alternativet er, at disse ting sker spontant under gunstige forhold, og at du får meget små mængder interkonversion fra det ene mellemprodukt til det næste mellemprodukt hele vejen ned ad hele den vej. Det ville ikke være særlig meget, og det ville ikke være særlig hurtigt sammenlignet med enzymkatalyserede reaktioner, men det ville være der. Når et gen så opstår på et senere tidspunkt, kan det katalysere et hvilket som helst af disse trin, hvilket vil have en tendens til at fremskynde hele vejen.
Det gør problemet meget lettere. Men det giver også denne nervøse forudsigelse, at al kemien i denne vej skal favoriseres. Og så siger du det for en anden vej og en anden, og det bliver en stadig mere skræmmende påstand, at kernen i biokemi tilfældigvis er termodynamisk favoriseret i fravær af gener.
For seks eller syv år siden var dette ikke en stilling, der var nem at fastholde, for der var faktisk ingen beviser for det. Men siden da har mindst tre eller fire af disse veje vist sig at ske spontant og ved lave niveauer i laboratoriet. Ikke alle veje er komplette, men mellemliggende trin forekommer. Det begynder at se ud, som om det ikke er en urimelig holdning at sige, at gener opstod i en verden, hvor vi allerede havde noget ganske sofistikeret protometabolisme.
Lad os tale om, hvordan protometabolismen kunne have udviklet sig i hydrotermiske dybhavsåbninger. Hvad er det ved udluftningsmiljøet, der får dig til at tro, at det favoriserede begyndelsen af det, vi kalder Krebs-cyklussen, den metaboliske proces, der henter energi fra kulhydrater, fedtstoffer og proteiner?
Lad os starte med, hvad livet starter med: brint og kuldioxid, som ikke reagerer særlig let. Hvordan får livet dem til at reagere? Som vi ser i mitokondrier og i visse bakterier, bruger livet en elektrisk ladning på membranen til at overføre elektroner fra brint til jernsvovlproteiner som ferredoxin. Disse små klynger af jernioner og svovlioner i hjertet af gamle proteiner er som små mineraler. Man får disse mineraler i hydrotermiske udluftninger, og man får også kuldioxid og brint, og der er endda tynde barrierer i den porøse bjergart med en elektrisk ladning på.
Spørgsmålet er: Driver denne struktur ved åbningerne effektivt reaktionen mellem kuldioxid og brint? Og det svar, vi finder i det sidste år eller to i laboratoriet, er ja, det gør det virkelig. Vi får ikke meget, men vi bliver flere, efterhånden som vi begynder at optimere vores proces, og det, vi ser produceret, er Krebs-cyklusmellemprodukter. Og hvis du putter noget nitrogen i, får du de samme aminosyrer, som livet bruger.
Så denne kemi er termodynamisk begunstiget. Det er kun disse første trin, der er genstridige, men de elektriske ladninger på den hydrotermiske ventil ser ud til at sænke barrieren til det første trin, så resten kan ske. Det du har, er faktisk en kontinuerlig strøm af hydrotermiske væsker, der gennemgår denne elektrokemiske reaktion, og omdanner gasser i miljøet til mere organiske molekyler, som du kan forestille dig at putte sig ind i de cellelignende porer, strukturere sig selv til cellelignende enheder og lave flere af sig selv. Det er en meget barsk form for vækst, men den er livagtig i den forstand.
Men hvordan blev disse første protoceller så uafhængige af de protongradienter, de fik gratis i de hydrotermiske åbninger?
Meget af dette er fortsat spekulativt, men svaret ser ud til at være, at du har brug for gener for at være uafhængige. Og så dette er et grundlæggende spørgsmål: Hvor og hvornår kommer generne ind?
Vi har vist, at teoretisk, hvis du introducerer tilfældige RNA-sekvenser og antager, at nukleotiderne derinde kan polymerisere, får du små kæder af nukleotider. Lad os sige syv eller otte tilfældige bogstaver lange, uden nogen som helst information kodet derinde. Der er to måder, hvorpå dette nu virkelig kan hjælpe dig. Den ene er, at den fungerer som en skabelon for mere RNA: Den er i stand til at skabe en nøjagtig kopi af den samme sekvens, selvom den sekvens ikke har nogen information i sig. Men den anden ting, den i princippet kan gøre, er at fungere som skabelon for aminosyrer. Der er mønstre af uspecifikke biofysiske interaktioner mellem aminosyrer og bogstaverne i RNA - hydrofobe aminosyrer er mere tilbøjelige til at interagere med hydrofobe baser.
Så du har en tilfældig sekvens af RNA, der genererer et ikke-tilfældigt peptid. Og det ikke-tilfældige peptid kunne tilfældigt have en eller anden funktion i en voksende protocelle. Det kunne få cellen til at vokse bedre eller vokse dårligere; det kunne hjælpe RNA'et til at replikere sig selv; det kunne binde sig til cofaktorer. Så har du selektion for det peptid og den RNA-sekvens, der gav anledning til det. Selvom det er et meget rudimentært system, betyder det, at vi lige er kommet ind i verden af gener, information og naturlig udvælgelse.
Vi er lige gået fra et system uden information til et system med information, med næsten ingen ændring i selve systemet. Alt, hvad vi har gjort, er at introducere tilfældigt RNA. Er det nu sandt? De siger, at de smukkeste ideer kan dræbes med grimme fakta. Og det er måske ikke sandt, men det har så høj forklaringskraft, at jeg ikke kan tro, at det ikke er sandt.
Så i de hydrotermiske åbninger får vi nogle Krebs-cyklusmellemprodukter. Men hvordan kom de så alle sammen som en cyklus? Er det væsentligt, at dette fungerer som en cyklus snarere end som en lineær kæde af reaktioner?
Vi fokuserer ofte på, at Krebs-cyklussen udfører de samme energigenererende reaktioner igen og igen. Men Krebs-cyklussen kan fungere i begge retninger. I vores mitokondrier fjerner det kuldioxid og brint fra mellemmolekyler for at generere en elektrisk ladning på en membran til energi. I mange ældgamle bakterier gør den dog præcis det modsatte: Den bruger den elektriske ladning på en membran til at drive reaktioner med kuldioxid og brint til at lave de mellemprodukter, som bliver forløbere for fremstilling af de aminosyrer, der er nødvendige for vækst.
Og det er ikke kun i gamle bakterier - vores celler bruger stadig Krebs-cyklussen til biosyntese også. Vi har vidst siden 1940'erne, at Krebs-cyklussen nogle gange kan løbe baglæns i vores celler, og at dens mellemliggende molekyler nogle gange bruges som forløbere til fremstilling af aminosyrer. Vores mitokondrier balancerer to modsatrettede processer, energigenerering og biosyntese, baseret på vores cellers behov. Der er en slags yin og yang over det her.
Krebs-cyklussen fungerede aldrig rigtig som en sand cyklus undtagen i de mest energiske celler, som duernes flyvemuskler, hvor den først blev opdaget. I de fleste celler er Krebs-cyklussen mere som en rundkørsel end en cyklus, hvor ting kommer ind og ud på forskellige punkter. Og det er en rundkørsel, der kan gå i begge retninger, så det er noget rodet.
Hvordan var iltstigningen forbundet med den foretrukne retning af metabolisk flux og udviklingen af de første flercellede dyr?
De første dyr ser ud til at have udviklet sig, da iltniveauet var virkelig lavt meget af tiden. De kravlede rundt i mudder, der var fyldt med sulfid, som gasserne i en kloak. Disse tidlige orme havde brug for noget ilt for at kravle, men de havde også brug for at afgifte alt dette sulfid og håndtere en masse kuldioxid i deres miljø.
Det gik op for mig, at den eneste måde, du kan gøre det på, er ved at have forskellige typer væv, der udfører forskellige job. Så snart du kravler, har du brug for muskler, og du har brug for en form for åndedrætssystem. Det er to forskellige typer væv, hvoraf den ene skal holde på ilt og give den, når du har brug for det, mens den anden forsøger at operere uden ilt. De skal lave deres biokemi på forskellige måder, med forskellige fluxer gennem deres Krebs-cyklus. Du er på en måde tvunget til at gøre to eller tre ting på én gang.
Nu, i modsætning hertil, var der denne mystiske gruppe af simple organismer kaldet Ediacaran-faunaen. De levede omkring 200 meter dybt i havet og uddøde lige før den kambriske eksplosion for omkring 540 millioner år siden, da iltniveauet i miljøet faldt. Ediacaran-faunaen havde ikke meget vævsdifferentiering, og de kunne kun gøre én ting biokemisk ad gangen. Da iltniveauet faldt lige før Kambrium, kunne de ikke tilpasse sig de nye miljøer.
Men så snart du har flere væv, kan du gøre ting parallelt. Du kan balancere, hvad dette væv laver, med hvad det væv gør. Du kan ikke lave energi og biosyntese lige meget på samme tid - det er nemmere at lave det ene eller det andet. Den slags tvinger os til at have forskelligt stofskifte i forskellige væv.
Så vævsdifferentiering handler ikke kun om at have gener, der siger: "Dette bliver til en lever" eller "Dette bliver til nervevæv." Det tillader livsstile, der bare ikke var muligt før, og det tillod de første orme at komme igennem dårlige forhold, der dræbte alt andet. Den kambriske eksplosion skete derefter. Da iltniveauet endelig steg, var disse glorificerede orme med flere væv pludselig det eneste show i byen.
Dette hænger sammen med nogle af dine ideer om kræft. Siden 1970'erne har det meste af den biomedicinske institution, der arbejder på at helbrede og forebygge kræftsygdomme, fokuseret på onkogener. Alligevel hævder du, at kræft ikke er en genomisk sygdom så meget som en metabolisk. Kan du forklare hvorfor?
For omkring 10 år siden blev kræftsamfundet forbløffet over opdagelsen af, at mutationer i nogle kræftformer kan føre til, at dele af Krebs-cyklussen løber baglæns. Det kom som noget af et chok, fordi Krebs-cyklussen normalt undervises som kun at dreje fremad for at generere energi. Men det viser sig, at mens en kræftcelle har brug for energi, er det, den virkelig har brug for endnu mere, kulstofbaserede byggesten til vækst. Så hele onkologiområdet begyndte at se denne vending af Krebs-cyklussen som en slags metabolisk omledning, der hjælper kræftceller med at vokse.
Denne opdagelse forårsagede også en nyfortolkning af det faktum, at kræftceller primært vokser ved det, der kaldes aerob glykolyse. Faktisk skifter kræftceller fra at brænde ilt i deres mitokondrier til respiration til at gære for energi som gærceller, selv i nærvær af ilt. Da Otto Warburg rapporterede dette for næsten 100 år siden, fokuserede han på energisiden. Men kræftsamfundet ser nu, at denne ændring handler om vækst. Ved at skifte til aerob glykolyse for energi frigør kræftceller deres mitokondrier til andre formål. Kræftceller har biosyntetiske mitokondrier til at lave livets byggesten.
Det er rigtigt, at du ser onkogenmutationer i kræftformer. Men kræft er ikke kun forårsaget af en genetisk deterministisk mutation, der tvinger celler til at fortsætte med at vokse uden at stoppe. Metabolisme er også vigtigt for at give et tilladende miljø for vækst. Vækst kommer før gener i denne forstand.
Hvad gør os mere sårbare over for kræft, når vi bliver ældre, hvis det ikke er en ophobning af mutationer?
Jeg tror, at enhver skade på åndedrættet, der bremser Krebs-cyklussen, gør det mere sandsynligt, at det vender tilbage til biosyntese. Efterhånden som vi bliver ældre og akkumulerer alle former for cellulær skade, er denne centrale del af vores stofskifte måske mere tilbøjelig til at begynde at gå baglæns eller ikke gå frem så effektivt. Det betyder, at vi vil have mindre energi; det betyder, at vi vil begynde at tage på, fordi vi begynder at omdanne kuldioxid, som vi ville udånde, tilbage til organiske molekyler. Vores risiko for sygdomme som kræft øges, fordi vi har et stofskifte, der er tilbøjeligt til den slags vækst.
Gerontologisamfundet har talt i denne retning i 10 til 20 år. Den største risikofaktor for aldersrelaterede sygdomme er ikke mutationer; det er ved at være gammelt. Hvis vi kunne løse den underliggende aldringsproces, så kunne vi helbrede de fleste aldersrelaterede sygdomme. Det virker fristende enkelt i mange henseender. Skal vi virkelig pludselig leve til 120 eller 800? Jeg kan ikke se det ske snart. Men så er spørgsmålet, hvorfor ikke?
Hvorfor ældes vi? Hvad forårsager den stigende cellulære skade?
Vi har opdaget i løbet af de sidste fem eller seks år, at Krebs-cyklusmellemprodukter er potente signaler. Så hvis cyklussen bremses og begynder at gå baglæns, så begynder vi at akkumulere mellemprodukter, og ting som succinat begynder at bløde ud af mitokondrierne. De tænder og slukker for tusindvis af gener, og de ændrer cellernes epigenetiske tilstand. Aldring afspejler din metabolismetilstand.
Vi har en tendens til at glemme, at stofskiftet involverer måske 20 milliarder reaktioner i sekundet, sekund efter sekund, i hver eneste celle i din krop. Det store volumen af molekyler, der transformeres kontinuerligt i alle disse veje, inklusive lige til hjertet af Krebs-cyklussen, er overvældende. Det er en ubønhørlig flod af reaktioner. Vi kan ikke vende dets flow, men vi kan måske håbe på at kanalisere det lidt bedre mellem bankerne.
