Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) anses for ikke-immunogent, med forsøg, der viser dets genstridighed over for PD1- og CTLA4-immune checkpoint-terapier (ICT'er). Dette skyldes til dels tidens immunsuppressive tilstande, men mekanismerne bag denne resistens er ikke fuldt ud forstået.
I et nyt studie har forskere ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center har opdaget en ny kombination af immunterapi, rettet mod checkpoints i både T-celler og myeloid suppressorceller, som med succes omprogrammerede tumorimmunmikromiljøet (TIME) og signifikant forbedrede antitumorresponser i prækliniske modeller af bugspytkirtelkræft.
Ved at bruge højdimensionel immunprofilering i kræft i bugspytkirtlen hos mus og mennesker undersøgte forskere omhyggeligt mekanismer for immunterapi resistens. De bestemte også potentielle terapeutiske mål.
De opdagede, at blokering af mange forskellige TIME-immunsuppressive processer signifikant øgede overlevelsesraterne hos forsøgsdyr, hvilket tyder på en potentiel terapeutisk tilgang til denne yderst dødelige og resistente kræft.
Tilsvarende forfatter Ronald DePinho, MD, professor i kræftbiologi, sagde: "Denne tredobbelte kombinationsterapi førte til en hidtil uset helbredende respons i vores modeller. Den fremherskende opfattelse har været, at kræft i bugspytkirtlen er uigennemtrængelig for immunterapi, men denne prækliniske undersøgelse viser, at den kan være sårbar over for den rigtige kombinationsbehandling. Desuden rejser tilstedeværelsen af disse mål i humane bugspytkirtelkræftprøver muligheden for, at sådanne terapeutiske kombinationer en dag kan hjælpe vores patienter."
For at undersøge, hvordan forskellige immunterapier påvirker TIME, udførte forskerne enkeltcellet RNA-sekventering og højdimensionel immunologisk profilering. De opdagede to særlige immunologiske checkpoint-proteiner, der var væsentligt udtrykt i udtjente T-celler: 41BB og LAG.
Da forskere testede antistoffer rettet mod disse kontrolpunkter, fandt de ud af, at modeller behandlet med en 41BB-agonist og LAG3-antagonist havde langsommere tumorprogression, højere niveauer af antitumorimmunitetsindikatorer og signifikant højere overlevelsesrater end behandling med enten antistof alene eller med andre checkpoint-hæmmere. Navnlig svarede fraværet af effektivitet af anti-PD1- eller anti-CTLA-4-terapi i disse prækliniske undersøgelser tæt til de humane data.
Forskerne bekræftede tilstedeværelsen af disse to terapeutiske mål hos mennesker pancreascancer prøver og fandt, at 81 % og 93 % af de undersøgte patienter havde T-celler, der udtrykker henholdsvis LAG3 og 41BB.
Forskerne så også på forsøg på at omprogrammere TIME for at gøre tumorer mere følsomme over for immunterapi, fordi denne kombination af dobbeltterapi ikke helt udryddede etablerede kræftformer. Mange myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) udtrykte CXCR2, et protein forbundet med at tiltrække immunsuppressive celler, var til stede i TIME ved baseline. CXCR2-hæmning forhindrede tumorudvikling og reducerede MDSC-migrering; det var dog ikke helbredende. Forskerne blev opfordret til at udvikle en kombination rettet mod 41BB, LAG3 og CXCR2.
Denne tredobbelte kombination resulterede i fuldstændig tumorregression og forbedret samlet overlevelse i 90 % af de prækliniske modeller. I en mere stringent laboratoriemodel, der udvikler flere spontant opståede tumorer med højere behandlingsresistens, opnåede kombinationen fuldstændig tumorregression i over 20 % af tilfældene.
Tilsvarende forfatter Ronald DePinho, MD, professor i kræftbiologi, sagde, "Dette er opmuntrende resultater, især i betragtning af manglen på effektive immunterapimuligheder ved bugspytkirtelkræft. Ved at målrette mod flere synergistiske mekanismer, der kommer i vejen for immunrespons, kan vi give T-celler en kampchance til at angribe disse tumorer. Selvfølgelig mangler vi stadig at se, hvordan denne kombination udmønter sig i et sikkert og effektivt regime i klinikken, og vi inviterer andre forskere til at bygge videre på disse resultater. Vi er optimistiske om, at kræft i bugspytkirtlen og forhåbentlig andre ikke-immunogene kræftformer i sidste ende kan gøres sårbare over for kombinationsimmunterapi."
Journal Reference:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, et al. Målretning af T-celle checkpoints 41BB og LAG3 og myeloid celle CXCR1/CXCR2 resulterer i antitumorimmunitet og varig respons i bugspytkirtelkræft. Naturkræft, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
