CHAPEL HILL – Forskere ved UNC School of Medicine har gjort den overraskende opdagelse, at et molekyle kaldet EdU, som almindeligvis bruges i laboratorieforsøg til at mærke DNA, faktisk genkendes af menneskeceller som DNA-skade, hvilket udløser en løbsk proces med DNA-reparation, der i sidste ende er dødelig for berørte celler, herunder kræftceller.
Opdagelsen, offentliggjort i Proceedings of National Academy of Sciences, peger på muligheden for at bruge EdU som grundlag for en kræftbehandling i betragtning af dens toksicitet og dens selektivitet for celler, der deler sig hurtigt.
"De uventede egenskaber ved EdU tyder på, at det ville være umagen værd at udføre yderligere undersøgelser af dets potentiale, især mod hjernekræft," sagde seniorforfatter af undersøgelsen Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan professor i biokemi og biofysik ved UNC School of Medicine og medlem af UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. "Vi vil gerne understrege, at dette er en grundlæggende, men vigtig videnskabelig opdagelse. Det videnskabelige samfund har meget arbejde forude for at finde ud af, om EdU rent faktisk kunne blive et våben mod kræft."
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH foto)
EdU (5-ethynyl-2′-deoxyuridin) er i det væsentlige et populært videnskabeligt værktøj, der først blev syntetiseret i 2008 som en analog eller kemisk efterligning af DNA-byggestenen thymidin - som repræsenterer bogstavet "T" i adenins DNA-kode ( A), cytosin (C), guanin (G) og thymin (T). Forskere tilføjer EdU til celler i laboratorieforsøg for at erstatte thymidin i DNA. I modsætning til andre thymidinanaloger har den et praktisk kemisk "håndtag", som fluorescerende probemolekyler vil binde tæt. Det kan således relativt nemt og effektivt bruges til at mærke og spore DNA, for eksempel i undersøgelser af DNA-replikationsprocessen under celledeling.
Siden 2008 har forskere brugt EdU som et værktøj på denne måde, som offentliggjort i tusindvis af undersøgelser. Sancar, der vandt Nobelprisen i kemi i 2015 for sit banebrydende arbejde med DNA-reparation, er en sådan videnskabsmand. Da hans laboratorium begyndte at bruge EdU, observerede hans team uventet, at EdU-mærket DNA udløste et DNA-reparationsrespons, selv når det ikke blev udsat for DNA-skadelige midler, såsom ultraviolet lys.
"Det var noget af et chok," sagde Sancar. "Så vi besluttede at undersøge det nærmere."
Efter at have fulgt op på den mærkelige observation opdagede holdet, at EdU af årsager, der stadig er uklare, ændrer DNA på en måde, der fremkalder en reparationsreaktion kaldet nukleotidudskæringsreparation. Denne proces involverer fjernelse af en kort strækning af beskadiget DNA og re-syntese af en erstatningsstreng. Dette er den mekanisme, der reparerer de fleste skader fra ultraviolet lys, cigaretrøg og DNA-ændrende kemomedicin. Forskerne kortlagde EdU-induceret udskæringsreparation ved høj opløsning og fandt ud af, at det forekommer på tværs af genomet, og det forekommer tilsyneladende igen og igen, eftersom hver ny reparationsstreng inkluderer EdU og dermed fremkalder reparationsreaktionen på ny.
Det havde været kendt, at EdU er moderat toksisk for celler, selvom mekanismen for dets toksicitet havde været et mysterium. Holdets resultater tyder stærkt på, at EdU dræber celler ved at inducere en løbsk proces med forgæves udskæringsreparation, som i sidste ende får cellen til at afslutte sig selv gennem en programmeret celledødsproces kaldet apoptose.
Denne opdagelse var interessant i sig selv, sagde Sancar, fordi den foreslog, at forskere, der bruger EdU til at mærke DNA, skal tage højde for, at den udløser løbsk udskæringsreparation.
"Mens vi taler, bruger hundreder og måske tusinder af forskere EdU til at studere DNA-replikation og celleproliferation i laboratorieeksperimenter uden at vide, at menneskelige celler opdager det som DNA-skade," sagde Sancar.
Sancar og kolleger indså også, at EdU's egenskaber kan gøre det til grundlaget for et effektivt lægemiddel til hjernekræft, fordi EdU kun bliver inkorporeret i DNA i celler, der aktivt deler sig, hvorimod de fleste raske celler i hjernen ikke deler sig. Således kunne EdU i princippet dræbe hurtigt-delende kræfthjerneceller og samtidig skåne ikke-delende, sunde hjerneceller.
Sancar og hans team håber på at forfølge opfølgende samarbejder med andre forskere for at undersøge EdU's egenskaber som et anticancermiddel.
"Tidligere undersøgelser har allerede fundet bevis for, at EdU dræber kræftceller, herunder hjernekræftceller, men mærkeligt nok har ingen nogensinde fulgt op på disse resultater," sagde Sancar.
(C) UNC-CH
