Kan vi stoppe hjertet i at ældes? Denne skelsættende genetiske undersøgelse er en begyndelse

Hjerter er ikke beregnet til at blive knust. Alligevel sker det med alderen. Selv med en sund kost og motion, når vores alder langsomt stiger, stiger risikoen for tilstoppede arterier, skøre blodkar og i sidste ende hjertesvigt.

Hvorfor?

Forskere har længe forsøgt at opklare mysteriet om, hvordan aldring forbindes med øget risiko for hjertesygdomme, en fremherskende dræber i vor tid. Det er et hårdt problem: mange biologiske aspekter, der spænder over natur til pleje, kan subtilt påvirke hjertesundheden. For at løse mysteriet har nogle eksperimenter varet over et halvt århundrede og skaleret til hundredtusindvis af mennesker.

Den gode nyhed? Vi har spor. Med alderen ændrer hjerteceller drastisk deres funktion, og de kæmper til sidst for at trække sig sammen og frigives. En ny undersøgelse offentliggjort i Natur aldring kiggede dybt ind i den genetiske kode for at finde ud af, hvorfor dette sker.

Startende med et dusin frivillige, der spænder fra 0 til 82 år, sekventerede holdet hele genomet af 56 hjertemuskelceller eller kardiomyocytter. Resultatet er det første landskabsmaleri af genetiske ændringer i det aldrende hjerte. Efterhånden som vi bliver ældre, bliver hjertet ramt af et dobbelt slag på DNA-niveau. Cellers genetiske kode nedbrydes fysisk, mens deres evne til at reparere DNA eroderer.

Det er en kæmpe overraskelse. Ligesom hjerneceller er kardiomyocytter det biologiske slutspil, idet de ikke længere kan dele sig i nyere og yngre afkom. Disse typer celler har generelt en slags beskyttende "rustning", idet de er mindre modtagelige for mutationer.

Ikke tilfældet for kardiomyocytter. Sammenlignet med neuroner akkumulerer cellerne hurtigt DNA-skader med alderen og med en hastighed tre gange hurtigere, på trods af at neuroner er en meget indviklet og særligt delikat celletype.

"Når du bliver ældre og får flere mutationer, tilføjer du skadelige virkninger, der kan skubbe hjertet forbi et vendepunkt til sygdom," sagde undersøgelsesforfatter Dr. Ming Hui Chen, en kardiolog ved Boston Children's Hospital. "Det kan komme til et punkt, hvor så meget DNA er beskadiget, at hjertet ikke længere kan slå godt."

Resultaterne giver os et fugleperspektiv af det aldrende hjerte. Som et puslespil "giver de et paradigme til at forstå virkningen af ​​aldring på hjertedysfunktion," skrev forfatterne.

Giv dit hjerte en pause

Kardiomyocytter er hårde væsner. Forestil dig en pumpe, der automatisk og pålideligt sprøjter den helt rigtige mængde blod, med et fornuftigt tryk, for at vande hele din krop med næringsstoffer. Hvis du har lavet nogen form for VVS-arbejde, er det svært. Alligevel arbejder disse celler synkroniseret, for det meste uden hikke, i hele dit liv. Det er en delikat balance: for lidt tryk eller hastighed fratager din hjerne og andre ekstremiteter blod. For meget, og det er som at sprøjte en stor haveslange af væsker, ved højt tryk, ind i en lillebitte urt, der spirer i en startgryde.

Som en gummihaveslange slides kardiomyocytter med alderen. De fleste tilfælde af hjertesvigt sker hos mennesker ældre end 65, selv når de er relativt raske - det vil sige uden forhøjet kolesterol i blodet, blodtryk eller andre almindelige risikofaktorer. Men ikke alle.

"Nogle individer med lav eller mellemrisiko baseret på traditionelle risikofaktorer oplever stadig hjertesygdomme, hvilket tyder på, at yderligere, uidentificerede faktorer kan være vigtige," skrev forfatterne. Hvad er det, der ellers driver hjertesygdomme i den ældre befolkning?

Løsn My Heart's DNA

For at tackle spørgsmålet vendte holdet sig til et kraftfuldt genetisk værktøj: enkeltcelle-sekventering, som transskriberer DNA-kæden i hver analyseret celle. Teknikken fanger individualitet - for eksempel genetiske og andre ændringer - som ellers ville blive sløret, hvis man analyserer og gennemsnittet hundreder af celler samtidigt.

Mangfoldigheden af ​​en celles genom var front og centrum i undersøgelsens design. "Dette er første gang, der er blevet set på somatiske mutationer i det menneskelige hjerte på enkeltcelleniveau," sagde undersøgelsesforfatter Dr. Sangita Choudhury.

Holdet finpudsede på, hvordan hjertecellernes DNA-signatur ændrer sig med alderen. Disse typer af mutationer kaldes "somatiske mutationer", fordi de ikke kan overføres til næste generation.

Ikke alle celler er bygget ens. Nogle, som leverceller, kan håndtere en god mængde skader og genopbygge sig selv. Andre, som kardiomyocytter, kan ikke længere dele sig og skal selv tage enhver DNA-skade. Med alderen kan disse celler akkumulere genetiske mutationer. De er vanskelige: de fleste har ingen indlysende effekter, men nogle, som en gyserfilmskurk, kan lydløst udløse celler til at blive kræftfremkaldende eller endda dræbe dem. Disse mutationer har tidligere været forbundet med koronararteriesygdom, en væsentlig årsag til hjerteproblemer med alderen.

I et forsøg på at fange mutationssignaturer, der førte til hjertesygdomme, tog holdet et dybt dyk ned i generne fra donerede hjerter fra mennesker, der spænder fra spædbarnsalderen til ældre. Ved at isolere kernerne - den runde, abrikosfrø-lignende struktur, der huser DNA - evaluerede de deres metode og sammenlignede derefter genetiske sekvenser fra tre forskellige aldersgrupper.

De fokuserede på en hovedforskel: enkeltnukleotidmutationer (også kaldet enkeltnukleotidpolymorfismer eller SNP'er). Disse ændringer er enkle: de er en enkeltbogstavsbytning i genomet snarere end f.eks. en hel del, der er omvendt eller duplikeret. SNP'er, når de vurderes som en helhed, indeholder et væld af information. De er den mest almindelige form for somatiske mutationer.

Som stifter, der markerer rejser på et verdenskort, med nok SNP-mutationer, er det muligt at konstruere et helt "kort" eller signatur, der linker til specifikke biologiske processer eller sygdomme. For eksempel er der et kort for cellulære ændringer forbundet med rygning eller problemer med DNA-reparation.

"Forståelse af mutationssignaturerne og deres dannelsesmekanisme kan føre os til at opdage mekanismen for DNA-skade og sygdomsprogression i det aldrende hjerte," sagde forfatterne.

Ved at sekventere næsten 60 prøver arbejdede holdet derefter på en algoritme til at analysere dataene og sammenlignede dem med en velkendt cancersignaturdatabase kaldet COSMIC. DNA-redigeringerne steg med alderen, hvor mutationstyperne passede ind i fire forskellige typer signaturer. Signatur A byttede for eksempel DNA-bogstaverne C og T. Selvom det måske ikke lyder af meget, så forestil dig at erstatte alle C'erne i denne artikel med T'er, eller omvendt - det ville bryde hele teksten ned.

Ved at se nærmere på den molekylære underbygning af signaturerne fandt holdet en potentiel synder til hjertealdring og dysfunktion: oxidativt stress. Disse molekyler, som er et uheldigt biprodukt af en celles normale stofskifte, fungerer som små kanonkugler, der forårsager kaos inde i celler, DNA og deres membraner. Mens yngre celler normalt har en måde at afværge de ondskabsfulde angreb på, mister ældre gradvist denne evne. Resultatet er ikke kønt. Hjerteceller kan for eksempel ende med beskadigede DNA-bogstaver, samtidig med at deres genom-reparationsmekanisme bliver ødelagt.

På en måde er det ikke så overraskende, sagde Chen. "Fordi hjertet altid pumper, bruger det meget energi," som producerer kemikalier, der kan beskadige DNA. Det, der kom som et chok, var hjertets særlige evne til at afværge skaderne. Kardiomyocytter har magten til at fordoble deres kromosomer og buffere mod ubarmhjertige angreb på deres DNA.

Indtil videre viser undersøgelsen kun, at somatiske mutationer stiger med alderen, hvilket korrelerer med beskadigede hjerteceller. Om DNA-bogstavsbytter bevirker hjerteskader mangler at blive fastslået. Men undersøgelsen er den første til at dissekere hjertesygdomme på enkeltcelleniveau i stor skala. Det er som at gå fra amatørkikkert til James Webb-rumteleskopet – vi kan nu analysere hver eneste celle, som en stjerne på himlen, ved at analysere dens DNA inde i et aldrende hjerte.

Kardiomyocytter til side, "Vi ønsker også at se på forskellige celletyper i hjertet," sagde Choudhury. "Vi har kun rørt toppen af ​​isbjerget."

Billede Credit: AnaitSmi / Shutterstock.com