Cellulær selvdestruktion kan være gammel. Men hvorfor? | Quanta Magasinet

Det kan i starten være svært at sige, hvornår en celle er på randen af ​​selvdestruktion.

Det ser ud til, at det går sin sædvanlige forretning, transskriberer gener og laver proteiner. Kraftcenterorganellerne kaldet mitokondrier udskiller pligtskyldigt energi. Men så modtager en mitokondrie et signal, og dens typisk rolige proteiner går sammen om at danne en dødsmaskine.

De skærer gennem cellen med betagende grundighed. I løbet af få timer ligger alt, hvad cellen havde bygget, i ruiner. Et par membranbobler er alt, der er tilbage.

"Det er virkelig utroligt, hvor hurtigt, hvor organiseret det er," sagde Aurora Nedelcu, en evolutionsbiolog ved University of New Brunswick, som har studeret processen i alger.

Apoptose, som denne proces er kendt, virker lige så usandsynlig, som den er voldelig. Og alligevel gennemgår nogle celler denne ødelæggende, men forudsigelige række trin for at tage livet af sig selv med vilje. Da biologer først observerede det, var de chokerede over at finde selvinduceret død blandt levende, stræbende organismer. Og selvom det viste sig, at apoptose er en vital kreativ kraft for mange flercellede væsner, er den fuldstændig ødelæggende for en given celle. Hvordan kunne en adfærd, der resulterer i en celles pludselige død, udvikle sig, endsige fortsætte?

Værktøjerne til apoptose, har molekylærbiologer fundet, er mærkeligt udbredt. Og da de har forsøgt at forstå dens molekylære proces og oprindelse, har de fundet noget endnu mere overraskende: Apoptose kan spores tilbage til ældgamle former for programmeret celledød udført af encellede organismer - selv bakterier - der ser ud til at have udviklet den som social adfærd.

Resultaterne af en undersøgelse, udgivet sidste efterår, tyder på, at den sidste fælles forfader til gær og mennesker - den første eukaryot eller celle, der bærer en kerne og mitokondrier - allerede havde de nødvendige værktøjer til at ende sig selv for omkring 2 milliarder år siden. Og anden forskning, bl.a et nøglepapir offentliggjort i maj sidste år, indikerer, at da denne organisme var i live, var programmeret celledød af en eller anden art allerede millioner af år gammel.

Nogle forskere mener, at oprindelsen af ​​apoptose, der praktiseres i vores celler, kan spores til mitokondriet, som er mærkeligt centralt i processen. Andre har dog mistanke om, at oprindelsen til celledød kan ligge i en for længst handel mellem vores forfædre og bakterier. Uanset ruten, fremkommer den nye forskning fristende beviser på, at programmeret celledød kan være ældre end nogen var klar over, og mere universel. Hvorfor er livet så hjemsøgt af døden?

Når døden er planen

I slutningen af ​​1950'erne, cellebiologen Richard Lockshin blev fascineret af, hvad der sker med væv, en organisme ikke længere har brug for. Han arbejdede i laboratoriet på Harvard University hos insekteksperten Carroll Williams, som havde erhvervet 20,000 silkeormskokoner fra Asien; da de ankom til laboratoriet, var deres metamorfose begyndt. Inde i hver kokon var silkeormens celler ved at dø, så væsenet kunne blive til en silkemøl. Lockshin fortsatte med at dokumentere målrettet vævsdød inde i deres kroppe, som han kaldte "programmeret celledød."

Omtrent på samme tid, den australske patolog John Kerr drejede et elektronmikroskop på cellerne fra rotteembryoner for at gøre en lignende opdagelse. Efterhånden som embryoet udviklede sig, blev der tilføjet nye celler til kropsplanen. Men celler var også ved at dø. Det var ikke et uheld, og det var ikke resultatet af en skade. Denne død, som han kaldte "apoptose", var "et aktivt, iboende kontrolleret fænomen," skrev Kerr. Hos rotteembryonerne var døden planen.

Forskere, der observerede denne form for død, nåede til sidst frem til en rimelig forklaring på det. Under udviklingen bliver en klode af hurtigt delende celler til noget med vinger og antenner eller fingre og tæer. Undervejs skal nogle af de celler komme af vejen for resten. Selv hos voksne gav programmeret celledød videnskabelig mening. Usunde celler - såsom dem, der opstår DNA-skader - skal være i stand til at fjerne sig selv fra en flercellet krop, for at de ikke forårsager yderligere ødelæggelse af cellerne omkring dem. Forskere fandt også ud af, at svigt af apoptose kunne føre til sygdom, hvilket også var passende. Ved kræft gør en celle, der burde være død - en celle, hvis DNA har så mange fejl, at den burde have fjernet sig selv - ikke. Ved autoimmune og andre sygdomme gør celler, der ikke burde dø, og omvendt: Celler, der burde dø, gør det ikke.

Eksperter antog dog, at denne færdighed var unik for flercellede organismer, som havde kroppe lavet af mange celler, som andre celler kunne dø for. Hvilket muligt gavn kunne en encellet organisme høste af sin egen død? Evolution kunne næppe favorisere en adfærd, der fjernede dens bærer fra genpuljen.

"Det så ikke ud til at give mening, hvorfor noget aktivt ville slå sig selv ihjel," sagde Pierre Durand, en evolutionsbiolog ved University of the Witwatersrand i Sydafrika.

Men da videnskabsmænd skitserede disse dødsprotokoller mere detaljeret, begyndte nogle at indse, at encellede eukaryoter havde lignende værktøjer og evner. I 1997, et team af forskere ledet af biokemikeren Kai-Uwe Fröhlich rapporterede gærceller metodisk afmontere sig selv — det første kendte tilfælde af en "encellet nedre eukaryot" med det grundlæggende maskineri af programmeret celledød. Snart sluttede encellede alger, protister og andre svampe sig til rækken af ​​skabninger kendt for selvforårsaget død.

Da biologer forsøgte at forstå, hvordan organismer kunne have udviklet denne evne, blev de tvunget til at kæmpe med et andet spørgsmål: Hvis programmeret celledød ikke optrådte med multicellularitet, hvor kom den så fra?

Værktøjer til jobbet

Her er, hvad der sker, når en eukaryot celle dømmer sig selv til at dø.

Først kommer der et signal om, at enden er kommet. Hvis det er uden for cellen - hvis de omkringliggende celler har markeret deres nabo for død - ankommer signalet til cellens overflade og binder en dødsreceptor, som starter apoptose. Hvis signalet kommer inde fra cellen - hvis årsagen til døden for eksempel er beskadigelse af genomet - så starter processen med, at mitokondrierne vender sig mod deres værtscelle.

I begge tilfælde springer specialiserede enzymer hurtigt i gang. Nogle apoptotiske faktorer, såsom caspaser hos dyr, kan aktivere hinanden i en kaskade af overraskende hurtighed, der bliver til en sværm og skærer cellens strukturer til bånd. Herefter er cellens skæbne beseglet.

"Der er mange veje til celledød," sagde L. Aravind, en evolutionsbiolog ved National Center for Biotechnology Information. De ender alle med apoptotiske enzymer og med fragmenter af protein og DNA, hvor en celle plejede at være.

Apoptose er så stramt kontrolleret og så vidt udbredt, at det er svært ikke at undre sig over, hvor dens mekanismer stammer fra - både de dele, der udgør maskinen, som må være kommet først, og måden, de arbejder sammen på. Den nysgerrighed er det, der drev Szymon Kaczanowski og Urszula Zielenkiewicz fra det polske videnskabsakademi til et nyligt sæt eksperimenter. De ønskede at vide, om apoptotiske proteiner fra én eukaryot ville fungere, hvis de blev tilsluttet en fjern slægtninges apoptotiske maskine. Hvis processen stadig fungerede, regnede de med, så må enzymernes funktioner - måden de skærer og skærer DNA på eller aktiverer andre dele af maskineriet - stort set have været bevaret over lange perioder.

Holdet konstruerede gærkimærer, der havde apoptotiske enzymer fra hele den eukaryote verden: fra sennepsplanter, slimskimmel, mennesker og parasitten, der forårsager leishmaniasis. Derefter inducerede forskerne apoptose. De så, at mange af disse kimærer var i stand til at henrette sig selv uanset proteinernes oprindelse. Hvad mere er, "de forskellige kendetegn ved apoptose opretholdes ofte," sagde Kaczanowski, herunder DNA-brud og kondensering af kromatin i kernen.

De spekulerede også på, om bakterielle proteiner kunne stå for eukaryote. Da de undersøgte analoge proteingener fra en håndfuld bakterier, observerede holdet programmeret død i nogle kimærer, men ikke alle. Det antydede, at værktøjerne til selvinduceret død gik forud for selv eukaryoterne, konkluderede forskerne.

Ikke alle er enige i deres fortolkning. Nogle af disse proteiner, især dem, der skærer DNA og proteiner, er farlige for cellen, sagde Aravind; en celle kan dø blot på grund af skaden, snarere end på grund af en apoptotisk proces.

Alligevel mener Kaczanowski og Zielenkiewicz, at det, de ser, er ægte programmeret celledød. Og en af ​​deres spekulationer om, hvorfor bakterielle gener kan fungere i eukaryoter, forbinder med en idé, der er blevet forvirret af biologer i årtier.

Teorien involverer mitokondriet - en organel, der engang var en fritlevende bakterie. Det er cellens energiproducent. Det dukker også op igen og igen i apoptoseveje. Guido Kroemer, der studerer mitokondriers rolle i apoptose, kaldte dem "selvmordsorganellerne".

"Mange kalder det," sagde Nedelcu, "den centrale bøddel af celledød."

Et indre job?

Mitokondriet er en smuk lille ting under mikroskopet, en pæn sugetablet indeholdende en labyrint af membraner. Det nedbryder sukkerarter for at generere ATP, et molekyle, hvis energi driver næsten enhver cellulær proces. Vi ved ikke præcist, hvordan den endte i os: Den oprindelige bakterie kunne have været bytte for vores encellede forfader og derefter undslap fordøjelsen med stadig mystiske midler. Det kunne have været en nabocelle, der delte ressourcer med vores forfader, indtil deres skæbner var så sammenflettet, at deres kroppe blev én.

Uanset dens oprindelse har mitokondriet sit eget lille genom, tilbage fra dens uafhængighedsdage. Men mange af dens gener er flyttet til værtens genom. I 2002 skrev Aravind og Eugene Koonin et skelsættende papir overvejer tanken om, at eukaryoter kan have fået nogle af deres apoptosegener fra mitokondriet. Denne lille rest af en bakterie kan være kilden til nogle værktøjer, som eukaryote celler bruger til at dræbe sig selv.

Generne for apoptose mindede Kaczanowski og Zielenkiewicz om et våbenkapløb mellem et rovdyr og dets bytte. I deres nye papir spekulerede de i, at de kunne være tilbageholdelser fra værktøjerne udviklet af en bytteorganisme, formentlig den oprindelige mitokondriebakterie, for at forsvare sig selv.

Måske, når de først var fanget inde i vores gamle forfader, blev apoptotiske proteiner en måde for mitokondriet at stresse værten til at ændre sin adfærd, lyder en hypotese indsamlet af Durand og Grant Ramsey, en videnskabsfilosof. i en anmeldelse de udgav i juni sidste år. Eller måske er de resterne af en måde, mitokondriet sikrede, at værten ikke kunne slippe af med det - en gift, som kun mitokondrierne besad modgiften for. Et eller andet sted hen ad vejen blev processen fanget eller transformeret af værten, og en variant udviklede sig til egentlig apoptose.

Søgningen efter svar om oprindelsen af ​​eukaryotisk apoptose ser ud til at trække forskere dybere ind i bakterieverdenen. Faktisk, nogle undren om svarene kan ligge i, hvorfor encellede organismer tager deres eget liv. Hvis en form for programmeret celledød er ældre end multicellulært liv - ældre endda end eukaryoter - så kan en forståelse af, hvorfor det sker i organismer uden kroppe til gavn og ingen mitokondrier til at fremskynde processen måske forklare, hvordan det hele startede.

Til gavn for nogle helheder

Her er en grund til, at en encellet organisme måske vælger at dø: for at hjælpe sine naboer.

I 2000'erne, da Durand var postdoktor ved University of Arizona, opdagede han noget spændende under et forsøg med encellede eukaryote alger. Da han fodrede alger med resterne af deres pårørende, der var døde af programmeret celledød, blomstrede de levende celler. Men da han fodrede dem, blev de pårørende dræbt voldsomt, og algernes vækst aftog.

Programmeret celledød så ud til at skabe brugbare ressourcer fra døde dele. Denne proces kunne dog kun gavne slægtninge til de døde alger, fandt han. "Det var faktisk skadeligt for dem af en anden art," sagde Durand. I 2022 en anden forskergruppe bekræftede fundet i en anden alge.

Resultaterne forklarer muligvis, hvordan celledød kan udvikle sig i encellede væsner. Hvis en organisme er omgivet af slægtninge, kan dens død give næring og dermed fremme dens pårørendes overlevelse. Det skaber en åbning for naturlig udvælgelse til at vælge redskaber til selvfremkaldt død.

Bakterier er også encellede og kan leve blandt deres pårørende. Kan de også dø for noget større gavn? Det er der hints om under de rette forhold, kan bakterier, der er inficeret med en virus, dræbe sig selv for at standse spredningen af ​​sygdommen. Disse afsløringer har omformet, hvordan forskere tænker om programmeret celledød, og Aravind opdagede for nylig endnu en brik i puslespillet.

Det involverer protein regioner kaldet NACHT domæner, som forekommer i nogle animalske apoptoseproteiner. NACHT-domæner findes også i bakterier. Faktisk, i naturen, deltager de mikrober, der har flest NACHT-domæner, nogle gange i, hvad der ligner meget multicellulært liv, sagde Aravind. De vokser i kolonier, hvilket gør dem særligt sårbare over for smitte og især tilbøjelige til at drage fordel af hinandens selvopofrelse.

Aravinds kollega Aaron Whiteley og hans laboratorium på University of Colorado og hans laboratorium udstyret E. coli med NACHT-domæner og dyrkede dem i reagensglas. Så inficerede de cellerne med vira. Påfaldende nok fandt de ud af, at NACHT-bærende proteiner var nødvendige for at udløse en form for programmeret celledød, hvor inficerede celler dræbte sig selv så hurtigt, at vira ikke var i stand til at replikere. Deres offer kunne beskytte andre omkring dem mod infektion, sagde Aravind.

Disse bevarede domæner fortæller en historie om apoptotisk oprindelse, ifølge Aravind. "Du havde allerede et forudlavet celledødsapparat, som var der i visse bakterier," sagde han. Så, på et tidspunkt, optog nogle slægter af eukaryote celler dette værktøjssæt, som til sidst gav celler i flercellede organismer en måde at dø for det større gavn.

Han mener ikke længere, at beviserne peger på mitokondriet som den eneste bakterielle kilde til apoptoseproteiner. Mitokondriet er den primære bakterielle rest, der stadig lever i de fleste eukaryote celler, og for 25 år siden var den den logiske kandidat for disse mystiske gener, sagde han. I årene efter er noget andet dog blevet klart: Mitokondriet var nok ikke alene.

Bakterierne i os

Eukaryote genomer, har forskere efterhånden indset, bærer mange spor af bakterielle gener, rester af en stille parade af andre skabninger, der satte deres spor på os. De kan have været symbionter, som mitokondriet, det sprang ind og ud af forskellige eukaryote afstamninger, der efterlader gener. "Vi bør nu indse, at denne situation sandsynligvis fortsatte gennem hele den eukaryotiske evolution," sagde Aravind.

Gener involveret i apoptose kan være kommet fra tidligere symbiotiske partnere, der siden er forladt. Eller de kan være resultaterne af horisontal genoverførsel - en proces, der engang ansås for at være sjælden og nu betragtes som relativt udbredt - hvor gener kan hoppe fra en organisme til en anden gennem processer, der er stadig under udarbejdelse. Pakker af nyttige gener kan springe mellem livets riger og blive ved i nye organismer, hvis fordelene er store nok.

En af disse fordele ser mærkeligt nok ud til at være programmeret selvdestruktion.

Alt dette er vigtigt, fordi det bringer fokus på den sammenfiltrede virkelighed, der ligger til grund for den glatte sætning "survival of the fittest". Evolution virker på overraskende måder, og gener har mange formål. Alligevel er det, der bliver tydeligere, at en form for primitiv kollektivitet - og med den organiserede selvopofringer af levende ting - fortsatte i muligvis milliarder af år, før flercellet liv opstod. Måske vil vi, efterhånden som videnskabsmænd fortsætter med at sammensætte oprindelsen til celledød, finde en bredere forestilling om, hvad død og liv er for noget.