Colossal skaber elefantstamceller for første gang i jagten på at genoplive den uldne mammut

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

Colossal Creates Elephant Stem Cells for the First Time in Quest to Revive the Woolly Mammoth PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertical Search. Ai.

Den sidste uldne mammut strejfede rundt på den store arktiske tundra for 4,000 år siden. Deres gener lever stadig i et majestætisk dyr i dag - den asiatiske elefant.

Med 99.6 procent lighed i deres genetiske sammensætning er asiatiske elefanter det perfekte udgangspunkt for en dristig plan om at bringe mammutten - eller noget tæt på den - tilbage fra udryddelse. Projektet, lanceret af bioteknologiselskab Colossal i 2021 løftede øjenbrynene for sit måneskudsmål.

Den overordnede spillebog lyder ligetil.

Det første trin er at sekvensere og sammenligne genomerne af mammut og elefant. Dernæst vil forskerne identificere generne bag de fysiske træk - langt hår, fede aflejringer - der gjorde det muligt for mammutter at trives i frostgrader og derefter indsætte dem i elefantceller ved hjælp af genredigering. Til sidst vil holdet overføre kernen - som huser DNA - fra de redigerede celler til et elefantæg og implantere embryonet i et surrogat.

Problemet? Asiatiske elefanter er truede, og deres celler - især æg - er svære at få fat i.

Sidste uge, virksomheden rapporterede en større løsning. For første gang omdannede de elefanthudceller til stamceller, hver med potentiale til at blive en hvilken som helst celle eller væv i kroppen.

Fremskridtet gør det lettere at validere genredigeringsresultater i laboratoriet, før man forpligter sig til en potentiel graviditet - som varer op til 22 måneder for elefanter. Forskere kunne for eksempel lokke de konstruerede elefantstamceller til at blive hårceller og teste for genredigeringer, der giver mammuten dens ikoniske tykke, varme pels.

Disse inducerede pluripotente stamceller, eller iPSC'er, har været særligt svære at lave fra elefantceller. Dyrene "er en meget speciel art, og vi er kun lige begyndt at ridse overfladen af deres grundlæggende biologi," sagde Dr. Eriona Hysolli, der leder biovidenskab hos Colossal, i en pressemeddelelse.

Fordi tilgangen kun behøver en hudprøve fra en asiatisk elefant, går den langt for at beskytte den truede art. Teknologien kan også understøtte bevarelse af levende elefanter ved at levere avlsprogrammer med kunstige æg lavet af hudceller.

"Elefanter kan få den 'sværeste at omprogrammere'-pris," sagde Dr. George Church, en Harvard-genetiker og Colossal medstifter, "men at lære, hvordan man gør det alligevel, vil hjælpe mange andre undersøgelser, især om truede arter."

Drej uret tilbage

For næsten to årtier siden revolutionerede den japanske biolog Dr. Shinya Yamanaka biologien ved at genoprette modne celler til en stamcelle-lignende tilstand.

Den Nobelprisvindende teknik blev først demonstreret i mus og kræver kun fire proteiner, tilsammen kaldet Yamanaka-faktorerne. De omprogrammerede celler, ofte afledt af hudceller, kan udvikle sig til en række væv med yderligere kemisk vejledning.

Inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er), som de kaldes, har transformeret biologi. De er afgørende for processen med at bygge hjerneorganoider - miniaturekugler af neuroner, der gnister af aktivitet - og kan lokkes ind i ægceller eller modeller af tidlige menneskelige embryoner.

Teknologien er veletableret for mus og mennesker. Ikke sådan for elefanter. "Tidligere har et væld af forsøg på at generere elefant iPSC'er ikke været frugtbart," sagde Hysolli.

De fleste elefantceller døde, når de blev behandlet med standardopskriften. Andre blev til "zombie" ældende celler - levende, men ude af stand til at udføre deres sædvanlige biologiske funktioner - eller havde kun lidt ændring i forhold til deres oprindelige identitet.

Yderligere efterforskning fandt synderen: Et protein kaldet TP53. Kendt for sin evne til at bekæmpe kræft, er proteinet ofte døbt den genetiske gatekeeper. Når genet for TP53 er tændt, opfordrer proteinet præcancerceller til at selvdestruere uden at skade deres naboer.

Desværre hindrer TP53 også iPSC-omprogrammering. Nogle af Yamanaka-faktorerne efterligner de første stadier af kræftvækst, som kan få redigerede celler til at selvdestruere. Elefanter har hele 29 kopier af "beskytter"-genet. Sammen kunne de nemt knuse celler med muteret DNA, inklusive dem, der har fået redigeret deres gener.

"Vi vidste, at p53 ville blive en stor sag," Church fortalt og New York Times.

For at komme uden om gatekeeperen udtænkte holdet en kemisk cocktail for at hæmme TP53-produktionen. Med en efterfølgende dosis af omprogrammeringsfaktorerne var de i stand til at lave de første elefant-iPSC'er ud af hudceller.

En række test viste, at de transformerede celler så ud og opførte sig som forventet. De havde gener og proteinmarkører, der ofte ses i stamceller. Når de fik lov til at udvikle sig yderligere til en klynge af celler, dannede de en trelagsstruktur, der var afgørende for tidlig embryoudvikling.

"Vi har virkelig ventet desperat på disse ting," Church fortalt Natur. Holdet offentliggjorde deres resultater, som endnu ikke er blevet peer-reviewed, på preprint-serveren bioRxiv.

Long Road Ahead

Virksomhedens nuværende spillebog til at bringe mammuten tilbage er afhængig af kloningsteknologier, ikke iPSC'er.

Men cellerne er værdifulde som proxyer for elefantægceller eller endda embryoner, hvilket gør det muligt for forskerne at fortsætte deres arbejde uden at skade truede dyr.

De kan for eksempel omdanne de nye stamceller til æg- eller sædceller - en bedrift indtil videre kun opnået hos mus- til yderligere genetisk redigering. En anden idé er at omdanne dem direkte til embryo-lignende strukturer udstyret med mammutgener.

Virksomheden søger også udvikling kunstige livmodere at hjælpe med at pleje eventuelle redigerede embryoner og potentielt bringe dem til termin. I 2017 fødte en kunstig livmoder et sundt lam, og kunstige livmoder er nu bevæger sig mod menneskelige forsøg. Disse systemer ville mindske behovet for elefantsurrogater og undgå at bringe deres naturlige reproduktionscyklusser i fare.

Da undersøgelsen er et fortryk, er dens resultater endnu ikke blevet undersøgt af andre eksperter på området. Der er mange spørgsmål tilbage. For eksempel bevarer de omprogrammerede celler deres stamcellestatus? Kan de omdannes til flere vævstyper efter behov?

At genoplive mammutten er Colossals ultimative mål. Men Dr. Vincent Lynch ved University of Buffalo, som længe har forsøgt at lave iPSC'er fra elefanter, mener, at resultaterne kunne have en bredere rækkevidde.

Elefanter er bemærkelsesværdigt modstandsdygtige over for kræft. Ingen ved hvorfor. Fordi undersøgelsens iPSC'er er frataget TP53, et kræftbeskyttende gen, kunne de hjælpe forskere med at identificere den genetiske kode, der gør det muligt for elefanter at bekæmpe tumorer og potentielt også inspirere til nye behandlinger for os.

Dernæst håber holdet at genskabe mammutegenskaber - såsom langt hår og fede aflejringer - i celle- og dyremodeller lavet af genredigerede elefantceller. Hvis alt går vel, vil de bruge en teknik som den, der blev brugt til at klone fåret Dolly for at føde de første kalve.

Hvorvidt disse dyr kan kaldes mammutter er stadig til debat. Deres genom vil ikke helt matche den uddøde art. Ydermere afhænger dyrenes biologi og adfærd stærkt af interaktioner med miljøet. Vores klima har ændret sig dramatisk, siden mammutter uddøde for 4,000 år siden. Den arktiske tundra - deres gamle hjem - smelter hurtigt. Kan de genopstandne dyr tilpasse sig et miljø, de ikke var tilpasset til at strejfe omkring?

Dyr lærer også af hinanden. Uden en levende mammut til at vise en kalv, hvordan man er en mammut i dens naturlige habitat, kan den antage et helt andet sæt adfærd.

Colossal har en generel plan for at tackle disse vanskelige spørgsmål. I mellemtiden vil arbejdet hjælpe projektet med at komme videre uden at sætte elefanter i fare, efter Kirke.

"Dette er et vigtigt skridt," sagde Ben Lamm, medstifter og administrerende direktør for Colossal. "Hvert skridt bringer os tættere på vores langsigtede mål om at bringe denne ikoniske art tilbage."

Billede Credit: Kolossal biovidenskab