Androgen deprivationsterapi (ADT) er den vigtigste behandling for metastatisk prostatacancer, men progression til kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) er næsten universel. I de senere år er potente androgenreceptorhæmmere (AR) blevet udviklet, herunder AR-antagonisten enzalutamid.
Selvom disse lægemidler i de fleste tilfælde lykkes, kan de i sidste ende holde op med at virke, men der er en begrænset forståelse af, hvordan denne ændring opstår. En ny undersøgelse fra University of Michigan Rogel Cancer Center foreslår, at androgenreceptorhæmmere fundamentalt kan omskabe og omforme prostatatumorers funktion og i visse tilfælde endda gøre dem mere aggressive.
Joshi Alumkal, MD, Wicha familieprofessor i onkologi og professor i intern medicin, hvis team ledede denne forskning i samarbejde med Zheng Xia-laboratoriet ved Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, sagde: "Det største udækkede behov i klinikken lige nu er at forstå løsningerne i en tumor, der bliver resistent over for androgenreceptor-målrettede lægemidler, så vi kan bestemme, hvordan vi bedst behandler den patient, hvis tumor er begyndt at vokse."
"Når enzalutamid holder op med at virke, er der begrænsede muligheder. Vi ved ikke, hvordan eller hvorfor de fleste tumorer bliver resistente."
Forskere ønskede at forstå, hvad der var til stede i disse tumorer til at begynde med, og hvad der skete, efter at tumorer begyndte at vokse ved enzalutamidbehandling. Patienter blev indskrevet i et langtidsforsøg for at indsamle metastatiske biopsier før og efter tumoren udviklede terapiresistens. Forskere opnåede gentagne prøver fra 21 patienter, som gjorde det muligt for dem at forstå mekanismerne i spil i hver patients tumor.
Alumkal siger, "Dette er den største samling af matchede metastatiske biopsier før og efter enzalutamid. For at forstå resistens over for lægemidler indsamler forskere ofte prøver fra nogle patienter før behandling og fra en anden gruppe, hvis tumorer er behandlingsresistente. Men den tilgang er meget mindre præcis, fordi der kan være andre væsentlige forskelle mellem disse patienter. Man kan ikke finde ud af, om forskellene har noget at gøre med eksponering for lægemidler eller har mere at gøre med, at tumorerne bare er anderledes, til at begynde med.”
Den sekventielle prøvetagningsmetode giver et klarere billede af, hvordan enzalutamidresistens kan opstå.
Efter sammenligning af basislinjeprøven med progressionsprøven fra den samme patient, fandt forskerne ikke signifikante genekspressionsændringer i de fleste tumorer.
Alumkal siger, "At genekspressionsprogrammet for en tumor før behandling lignede meget ved progression, mens man var på enzalutamid, er ret bemærkelsesværdigt. Det taler om, hvor godt de fleste af tumorerne kunne tilpasse sig og holde androgenreceptormotoren tændt på trods af enzalutamidbehandling."
Men det var ikke den eneste overraskelse.
I tre af de 21 tilfælde oplevede Alumkal og hans team et dybtgående skift i tumorernes ledninger - eller genekspressionsprogram -.
Alumkal sagde, "Vi vidste, at nogle gange bliver tumorer brændstof-uafhængige og ikke længere er afhængige af androgenreceptoren. Disse tumorer aktiverer i stedet et genekspressionsprogram, der er mere almindeligt i nerveceller i stedet for prostataceller, og skifter til en aggressiv form kaldet neuroendokrin prostatacancer."
»I 15 procent af tilfældene blev tumorerne også brændstofuafhængige af en anden grund. Disse tumorer var forbundet unikt og var mest i overensstemmelse med en undertype af prostatacancer kaldet dobbelt-negativ prostatacancer, hvilket betyder, at tumorerne ikke længere havde androgenreceptoren som en motor. Men de blev heller ikke til neuroendokrin prostatacancer.”
"I starten er næsten alle prostatatumorer gasslugere: meget brændstofafhængige og drevet af androgenreceptoren som motor. Når de behandles med hormonbehandlinger, forbliver de fleste tumorer brændstofafhængige, men de bliver mere brændstofeffektive og kan nå længere med mindre benzin."
"Vores arbejde viste, at størstedelen af tumorerne - selv efter at have modtaget enzalutamid - forbliver meget brændstofafhængige, hvilket tyder på, at fortsat målretning mod androgenreceptoren kan gøre en enorm forskel i disse tumorer."
Alumkal fandt ud af, at tre tumorer blev omdannet til dobbelt negativ prostatacancer - beslægtet med et elektrisk køretøj. Benzinmotoren blev erstattet af et helt særskilt sæt maskiner, der gjorde det muligt for tumorer at vokse og overleve. "Dna-mutationerne fundet i baseline- og progressionsbiopsierne fra disse konvertertumorer var de samme, hvilket stærkt tyder på, at enzalutamid fuldstændigt omkoblede motoren i den oprindelige brændstofafhængige tumor til at blive brændstofuafhængig ved sygdomsprogression. Det er et dramatisk skift at vikle hovedet rundt om.”
Alumkals team opdagede særlige gener, der var stærkt udtrykt i de baseline-tumorer, der i sidste ende udviklede sig til dobbelt-negativ prostatacancer, på trods af det faktum, at baseline-tumorerne havde et lignende udseende under mikroskopet. Dette fund indebærer, at nogle tumorer eksisterer i en hybrid tilstand, oprindeligt brændstofafhængig, men modtagelige for at udvikle sig til dobbeltnegative prostatacancer efter enzalutamidbehandling.
Alumkal siger, "Resultater fra den sekventielle prøvetagningsmetode tyder på, at enzalutamid får tumorer til at tilpasse sig, i nogle tilfælde dramatisk."
Det bemærker Alumkal "gensignaturen, han identificerede, er foreløbig, og holdet har mere arbejde at gøre. Alligevel er det faktum, at DNA ligner ens i konverterne indikerer kraftigt, at enzalutamid omprogrammerer tumorer. Vi har mere arbejde at gøre, men det kan være muligt på forhånd at identificere patienter med størst risiko for, at deres tumor bliver brændstofuafhængig efter behandling med lægemidler som enzalutamid."
Journal Reference:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Transkriptionel profilering af matchede patientbiopsier tydeliggør molekylære determinanter for enzalutamid-induceret afstamningsplasticitet. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
