Tumorer skyldes en ophobning af genmutationer, der øger risikoen med alderen. Men i modsætning til mennesker synes elefanter at modstå denne tendens. På trods af deres store kropsstørrelse og en forventet levealder, der kan sammenlignes med mennesker, anslås kræftdødeligheden hos elefanter til mindre end 5 % (i stedet for op til 25 % hos mennesker).
Elefanter har 20 kopier af p53-genet, kendt som "genomets vogter." Ifølge videnskabsmænd er elefanters høje resistens over for kræft forbundet med disse gener.
I en ny undersøgelse viser forskere fra syv forskningsinstitutioner, herunder University of Oxford og University of Edinburgh, brugte banebrydende bioinformatisk modellering til at identificere de molekylære interaktioner af p53-proteinet, der vides at give beskyttelse mod kræft.
P53 regulerer reparationsmekanismerne for DNA. Det stopper også ukontrolleret cellevækst. Aktivering af dette protein sker, når DNA er beskadiget. Ved aktivering hjælper det med at orkestrere en respons, der standser DNA-replikation og reparerer eventuelle ukorrigerede kopier af cellen. I replikerede celler med ubeskadiget DNA er p53-reparationsaktiviteten unødvendig og inaktiveres af et andet protein, onkogenet MDM2 E3 ubiquitinligase.
Sunde celler, der formerer sig og replikerer, reparerer beskadigede celler og eliminerer celler med fejlslagne reparationer eller væsentlige skader, afhænger af den regulerede interaktion eller "håndtryk" mellem p53 og MDM2.
Elefanter ser ud til at have 40 alleler, eller versioner, fra dens tyve p53-gener, men hver er strukturelt lidt anderledes. Dette giver elefanter en bredere vifte af molekylære anti-cancer-interaktioner end mennesker med kun to alleler fra et enkelt gen.
Takket være biokemiske analyser og computersimuleringer kunne forskere skelne håndtryksinteraktionen mellem elefantens forskellige p53 isoformer og MDM2. De fandt ud af, at de mindre variationer i molekylær sekvens forårsager forskellige molekylære strukturer for hvert af p53-molekylerne. De mindre strukturelle variationer ændrer betydeligt isoformens tredimensionelle struktur og håndtrykket mellem p53 og MDM2.
Forskerholdet fandt ud af, at på grund af ændringerne i kodende sekvenser og molekylær struktur, undslap flere p53 interaktionen med MDM2, der normalt ville resultere i deres inaktivering.
Medforfatter professor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, sagde: "Dette er en spændende udvikling for vores forståelse af, hvordan p53 bidrager til at forebygge kræftudvikling. Hos mennesker er det samme p53-protein ansvarligt for at beslutte, om celler skal stoppe med at proliferere eller gå i apoptose, men hvordan p53 træffer denne beslutning har været svært at belyse. Eksistensen af adskillige p53 isoformer i elefanter med forskellig kapacitet til at interagere med MDM2 tilbyder en spændende ny tilgang til at kaste nyt lys over p53s tumorundertrykkende aktivitet."
Tilsvarende forfatter, Dr. Konstantinos Karakostis, Barcelonas autonome universitet, bemærkede: "Konceptuelt etablerer akkumuleringen af strukturelt modificerede p53-puljer, der kollektivt eller synergistisk co-regulerer reaktionerne på forskellige belastninger i cellen, en alternativ mekanistisk model for celleregulering af høj potentiel betydning for biomedicinske anvendelser."
Journal Reference:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. Elefanten udviklede p53-isoformer, der undslipper MDM2-medieret undertrykkelse og kræft. Molekylærbiologi og evolution, bind 39, udgave 7, juli 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
