Gendæmpning skærer kolesterol i mus – ingen genredigeringer påkrævet

Gendæmpning skærer kolesterol i mus – ingen genredigeringer påkrævet

Tidsstempel: 29. februar 2024 kl. 4:26
Gendæmpning skærer kolesterol i mus – ingen genredigeringer påkrævet PlatoBlockchain-dataintelligens. Lodret søgning. Ai.

Med kun et skud har videnskabsmænd reduceret kolesterolniveauet i mus. Behandlingen varede i mindst halvdelen af ​​deres liv.

Skuddet lyder måske som genredigering, men det er det ikke. I stedet er den afhængig af en fremadstormende metode til at kontrollere genetisk aktivitet-uden direkte at ændre DNA-bogstaver. Kaldet "epigenetisk redigering", teknologien retter sig mod det molekylære maskineri, der tænder eller slukker gener.

I stedet for at omskrive genetiske bogstaver, som kan forårsage utilsigtede DNA-swaps, kan epigenetisk redigering potentielt være sikrere, da den efterlader cellens oprindelige DNA-sekvenser intakte. Forskere har længe set metoden som et alternativ til CRISPR-baseret redigering for at kontrollere genetisk aktivitet. Men indtil videre har det kun vist sig at virke i celler dyrket i petriskåle.

Den nye undersøgelse, udgivet i denne uge i Natur, er et første bevis på, at strategien også virker inde i kroppen. Med kun en enkelt dosis af den epigenetiske editor infunderet i blodbanen faldt musenes kolesteroltal hurtigt og forblev lavt i næsten et år uden nævneværdige bivirkninger.

Højt kolesteroltal er en væsentlig risikofaktor for hjerteanfald, slagtilfælde og blodkarsygdomme. Millioner af mennesker er afhængige af daglig medicin for at holde niveauet i skak, ofte i årevis eller endda årtier. Et simpelt, langvarigt skud kunne være en potentiel livsforandrer.

"Fordelen her er, at det er en en-og-gjort behandling, i stedet for at tage piller hver dag," undersøgelsesforfatter Dr. Angelo Lombardo ved San Raffaele Scientific Institute fortalt Natur.

Ud over kolesterol viser resultaterne potentialet ved epigenetisk redigering som et kraftfuldt redskab til at tackle en lang række sygdomme, herunder kræft.

Til Dr. Henriette O'Geen ved University of California, Davis, er det "begyndelsen på en æra med at komme væk fra at skære DNA", men stadig dæmpe gener, der forårsager sygdom, og baner vejen for en ny familie af helbredelser.

Udjævning

Genredigering revolutionerer biomedicinsk videnskab, hvor CRISPR-Cas9 fører an. I de sidste par måneder har Storbritannien , USA har både givet grønt lys for en CRISPR-baseret genredigeringsterapi for seglcellesygdom og beta-thalassæmi.

Disse terapier virker ved at erstatte et dysfunktionelt gen med en sund version. Selvom det er effektivt, kræver det gennemskæring af DNA-strenge, hvilket kan føre til uventede klip andre steder i genomet. Nogle har endda kaldt CRISPR-Cas9 en form for "genomisk hærværk".

Redigering af epigenomet omgår disse problemer.

Bogstaveligt talt betyder "over" genomet, epigenetik er den proces, hvorved celler kontrollerer genekspression. Det er, hvordan celler danner forskellige identiteter - bliver for eksempel hjerne-, lever- eller hjerteceller - under tidlig udvikling, selvom alle celler har den samme genetiske plan. Epigenetik forbinder også miljøfaktorer - såsom kost - med genekspression ved fleksibelt at kontrollere genaktivitet.

Alt dette er afhængigt af utallige kemiske "tags", der markerer vores gener. Hvert tag har en bestemt funktion. Methylering lukker for eksempel et gen ned. Som sticky notes kan tags nemt tilføjes eller fjernes ved hjælp af deres udpegede proteiner - uden at mutere DNA-sekvenser - hvilket gør det til en spændende måde at manipulere genekspression på.

Desværre kan epigenomets fleksibilitet også være dens undergang for at designe en langtidsbehandling.

Når celler deler sig, holder de på alt deres DNA - inklusive eventuelle redigerede ændringer. Epigenetiske tags bliver dog ofte udslettet, hvilket gør det muligt for nye celler at starte med en ren tavle. Det er ikke så problematisk i celler, der normalt ikke deler sig, når de er modne - for eksempel neuroner. Men for celler, der konstant fornys, såsom leverceller, kan enhver epigenetisk redigering hurtigt svinde ind.

Forskere har længe diskuteret, om epigenetisk redigering er holdbar nok til at fungere som et lægemiddel. Den nye undersøgelse tog bekymringen på hovedet ved at målrette mod et gen, der er stærkt udtrykt i leveren.

Samarbejde

Mød PCSK9, et protein, der holder low-density lipoprotein (LDL), eller "dårligt kolesterol", i skak. Dets gen har længe været i trådkorset for at sænke kolesterol i både farmaceutiske og genredigeringsstudier, hvilket gør det til et perfekt mål for epigenetisk kontrol.

"Det er et velkendt gen, der skal lukkes for at sænke niveauet af kolesterol i blodet," sagde Lombardo.

Slutmålet er kunstigt at methylere genet og dermed dæmpe det. Holdet henvendte sig først til en familie af designermolekyler kaldet zinkfingerproteiner. Før fremkomsten af ​​CRISPR-baserede værktøjer var disse en favorit til at manipulere genetisk aktivitet.

Zink-fingerproteiner kan designes til specifikt at indgå i genetiske sekvenser som en blodhund. Efter at have screenet mange muligheder fandt holdet en effektiv kandidat, der specifikt retter sig mod PCSK9 i leverceller. De koblede derefter denne "bærer" til tre proteinfragmenter, der samarbejder om at methylere DNA.

Fragmenterne var inspireret af en gruppe naturlige epigenetiske redaktører, der spirer til live under tidlig embryoudvikling. Relikvier fra tidligere infektioner, vores genom har virale sekvenser spredt overalt, som er gået i arv gennem generationer. Methylering dæmper dette virale genetiske "skrammel" med virkninger, der ofte varer et helt liv. Med andre ord er naturen allerede kommet med en langvarig epigenetisk editor, og holdet udnyttede dens geniale løsning.

For at levere redaktøren kodede forskerne proteinsekvenserne ind i en enkelt designer-mRNA-sekvens - som cellerne kan bruge til at producere nye kopier af proteinerne, som i mRNA-vacciner - og indkapslede den i en tilpasset nanopartikel. Når de først blev injiceret i mus, kom nanopartiklerne ind i leveren og frigav deres nyttelast. Leverceller tilpassede sig hurtigt til den nye kommando og lavede de proteiner, der lukkede PCSK9-ekspressionen ned.

På kun to måneder faldt musenes PCSK9-proteinniveauer med 75 procent. Dyrenes kolesterol faldt også hurtigt og forblev lavt indtil slutningen af ​​undersøgelsen næsten et år senere. Den faktiske varighed kan være meget længere.

I modsætning til genredigering er strategien hit-and-run, forklarede Lombardo. De epigenetiske redaktører blev ikke inde i cellen, men deres terapeutiske virkninger blev ved.

Som en stresstest udførte holdet en kirurgisk procedure, der fik levercellerne til at dele sig. Dette kan potentielt udslette redigeringen. Men de fandt ud af, at det varede flere generationer, hvilket tyder på, at de redigerede celler dannede en slags "hukommelse", der er arvelig.

Hvorvidt disse langvarige resultater ville oversætte til mennesker er ukendt. Vi har langt længere levetid sammenlignet med mus og kan kræve flere skud. Specifikke aspekter af den epigenetiske editor skal også omarbejdes for bedre at skræddersy dem til menneskelige gener.

I mellemtiden andre forsøg at reducere høje kolesterolniveauer ved hjælp af basisredigering - en form for genredigering - har allerede vist lovende i et lille klinisk forsøg.

Men undersøgelsen føjer til det spirende felt af epigenetiske redaktører. Omkring et dusin startups fokuserer på strategien for at udvikle terapier til en bred vifte af sygdomme, med en allerede i kliniske forsøg for at bekæmpe genstridige kræftformer.

Så vidt de ved, mener forskerne, at det er første gang, nogen har vist, at en one-shot-tilgang kan føre til langvarige epigenetiske effekter hos levende dyr, sagde Lombardo. "Det åbner muligheden for at bruge platformen mere bredt."

Billede Credit: Google DeepMind / Unsplash

Tidsstempel:

Mere fra Singularitet Hub