Hvordan man giver AI en 'mavefornemmelse' for, hvilke molekyler der vil lave de bedste stoffer

Hvordan man giver AI en 'mavefornemmelse' for, hvilke molekyler der vil lave de bedste stoffer

Tidsstempel: 3. november 2023 kl. 10
Hvordan man giver AI en 'mavefornemmelse' for, hvilke molekyler der vil lave de bedste stoffer PlatoBlockchain Data Intelligence. Lodret søgning. Ai.

Intuition og AI udgør et mærkeligt par.

Intuition er svær at beskrive. Det er den mavefornemmelse, der nager dig, selvom du ikke ved hvorfor. Vi bygger naturligt intuition gennem erfaring. Mavefølelser er ikke altid rigtige; men de kryber ofte ind i vores underbevidsthed for at supplere logik og ræsonnement, når vi træffer beslutninger.

AI derimod lærer hurtigt ved at fordøje millioner af kolde, hårde datapunkter og producere rent analytiske – hvis ikke altid rimelige – resultater baseret på dets input.

Nu en ny undersøgelse in Nature Communications gifter sig med det ulige par, hvilket resulterer i et maskinlæringssystem, der fanger en kemikers intuition for lægemiddeludvikling.

Ved at analysere feedback fra 35 kemikere hos Novartis, en farmaceutisk virksomhed baseret i Schweiz, udviklede holdet en AI-model, der lærer af menneskelig ekspertise i et notorisk vanskeligt stadium af lægemiddeludvikling: at finde lovende kemikalier, der er kompatible med vores biologi.

Først brugte kemikerne deres intuition til at vælge, hvilket af 5,000 kemiske par, der havde en større chance for at blive et nyttigt stof. Fra denne feedback lærte et simpelt kunstigt neuralt netværk deres præferencer. Når de blev udfordret med nye kemikalier, gav AI-modellen hver enkelt en score, der rangerede, om den var værdig til videreudvikling som medicin.

Uden nogen detaljer om selve de kemiske strukturer scorede AI "intuitivt" visse strukturelle komponenter, som ofte forekommer i eksisterende medicin, højere end andre. Overraskende nok fangede den også tågede egenskaber, der ikke var eksplicit programmeret i tidligere computermodelleringsforsøg. Parret med en generativ AI-model, som DALL-E, designede robo-kemikeren en række nye molekyler som potentielle leads.

Mange lovende lægemiddelkandidater var baseret på "samarbejdende knowhow", skrev holdet.

Undersøgelsen er et samarbejde mellem Novartis og Microsoft Research AI4Science, sidstnævnte baseret i Storbritannien.

Ned i det kemiske kaninhul

De fleste af vores daglige medicin er lavet af små molekyler - Tylenol mod smerter, metformin til diabetesbehandling, antibiotika til at bekæmpe bakterielle infektioner.

Men at finde disse molekyler er en smerte.

For det første skal forskerne forstå, hvordan sygdommen virker. For eksempel dechifrerer de kæden af ​​biokemiske reaktioner, der giver dig en dunkende hovedpine. Derefter finder de det svageste led i kæden, som ofte er et protein, og modellerer dets form. Struktur i hånden udpeger de afkroge, som molekyler kan sætte sig ind i for at forstyrre proteinets funktion og derved sætte en stopper for den biologiske proces – voilà, ikke mere hovedpine.

Tak til protein forudsigelse AI, såsom AlphaFold, RoseTTAFold og deres udløbere, er det nu nemmere at modellere strukturen af ​​et målprotein. At finde et molekyle, der passer til det, er en anden sag. Lægemidlet behøver ikke kun at ændre målets aktivitet. Det skal også let absorberes, spredes til målorganet eller vævet og sikkert metaboliseres og elimineres fra kroppen.

Det er her, medicinske kemikere kommer ind. Disse videnskabsmænd er pionerer inden for indførelse af computermodellering. For over to årtier siden begyndte feltet at bruge software til at sortere enormt store databaser af kemikalier på udkig efter lovende kundeemner. Hver potentiel kundeemne evalueres derefter af et team af kemikere før videre udvikling.

Gennem denne proces opbygger medicinske kemikere en intuition, der giver dem mulighed for at træffe beslutninger effektivt ved gennemgang af lovende lægemiddelkandidater. Noget af deres træning kan være destilleret til regler for computere at lære - for eksempel vil denne struktur sandsynligvis ikke passere ind i hjernen; at man kunne beskadige leveren. Disse ekspertregler har hjulpet med indledende screening. Men indtil videre kan intet program indfange finesserne og forviklingerne i deres beslutningstagning, til dels fordi kemikerne ikke selv kan forklare det.

Jeg har en følelse

Den nye undersøgelse forsøgte at fange det uforklarlige i en AI-model.

Holdet rekrutterede 35 ekspertkemikere på forskellige Novartis-centre rundt om i verden, hver med forskellig ekspertise. Nogle arbejder med celler og væv, for eksempel, andre med computermodellering.

Intuition er svær at måle. Det er heller ikke helt pålideligt. Som udgangspunkt designede holdet et multiplayer-spil for at måle, om hver kemiker var konsekvent i deres valg, og om deres valg stemte overens med andres. Hver kemiker blev vist 220 molekylepar og stillede et bevidst vagt spørgsmål. Forestil dig for eksempel, at du er i en tidlig virtuel screeningskampagne, og vi har brug for et lægemiddel, der kan tages som en pille – hvilket molekyle ville du foretrække?

Målet var at reducere overtænkning, og skubbe kemikerne til at stole på deres intuition for, hvilket kemikalie der forbliver, og hvilket der går. Denne opsætning adskiller sig fra sædvanlige evalueringer, hvor kemikerne afkrydser specifikke molekylære egenskaber med prædiktive modeller - det vil sige hårde data.

Kemikerne var konsekvente i deres egen dømmekraft, men var ikke altid enige med hinanden - sandsynligvis på grund af forskellige personlige erfaringer. Der var dog nok overlap til at danne et underliggende mønster, som en AI-model kunne lære af, forklarede teamet.

De byggede derefter datasættet op til 5,000 molekylepar. Molekylerne, hver mærket med information om dens struktur og andre funktioner, blev brugt til at træne et simpelt kunstigt neuralt netværk. Med træning justerede AI-netværket sine indre funktioner yderligere baseret på feedback fra kemikerne, hvilket til sidst gav hvert molekyle en score.

Som en fornuftskontrol testede holdet modellen på kemiske par forskellige fra dem i deres træningsdatasæt. Da de øgede antallet af træningsprøver, steg præstationerne.

Mens tidligere computerprogrammer har været afhængige af regler for, hvad der gør en lovende medicin baseret på molekylær struktur, afspejlede den nye models resultater ikke direkte nogen af ​​disse regler. AI'en fangede et mere holistisk syn på et kemikalie - en helt anden tilgang til lægemiddelforskning end det, der bruges i klassisk robo-kemiker-software.

Ved hjælp af kunstig intelligens screenede holdet derefter hundredvis af FDA-godkendte lægemidler og tusindvis af molekyler fra en kemisk databank. Selv uden eksplicit træning udtog modellen kemiske strukturer - kaldet "fragmenter" - der er mere modtagelige for yderligere udvikling som medicin. AI's scoringspræferencer matchede de eksisterende lægemiddellignende molekyler, hvilket tyder på, at den havde forstået essensen af, hvad der udgør en potentiel lead.

Kemisk romantik

Novartis er ikke det første firma, der udforsker en menneske-robot kemisk romantik.

Tidligere har medicinalvirksomheden Merck også tappet ind i deres interne ekspertise til at rangere kemikalier for en ønskværdig egenskab. Uden for branchen, et hold ved University of Glasgow udforsket ved hjælp af intuition-baserede robotter til uorganiske kemiske eksperimenter.

Det er stadig en lille undersøgelse, og forfatterne kan ikke udelukke menneskelige fejlslutninger. Nogle kemikere kan vælge et molekyle baseret på personlige skævheder, som er svære helt at undgå. Opsætningen kunne dog bruges til at studere andre trin i lægemiddelopdagelse, som er dyre at gennemføre eksperimentelt. Og selvom modellen er baseret på intuition, kan dens resultater forstærkes af regelbaserede filtre for yderligere at forbedre dens ydeevne.

Vi er i en æra, hvor maskinlæring kan designe titusindvis af molekyler, forklarede teamet. En assisterende AI-kemiker, bevæbnet med intuition, kunne hjælpe med at indsnævre kandidater på det kritiske tidlige stadie af lægemiddelopdagelsen og til gengæld accelerere hele processen.

Billede Credit: Eugenia Kozyr / Unsplash

Tidsstempel:

Mere fra Singularitet Hub