WASHINGTON DC - Kræft i bugspytkirtlen er en af de dødeligste kræfttyper - i USA anslås det over 88 procent af mennesker vil dø af sygdommen inden for fem år efter deres diagnose. En af grundene til denne dystre prognose er, at størstedelen af kræft i bugspytkirtlen er diagnosticeret, efter at sygdommen allerede har spredt sig eller metastaseret til andre dele af kroppen. En anden grund er, at kræft i bugspytkirtlen er særligt udfordrende at behandle, da disse tumorer ofte er resistente over for standardmedicin mod kræft.
National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB) finansierede forskere er ved at udvikle en ny metode til at behandle denne dødelige sygdom. Deres studere, for nylig udgivet i Naturbiomedicinsk teknik, kombinerede en injicerbar radioaktiv gel med systemisk kemoterapi i flere musemodeller af bugspytkirtelkræft. Behandlingen resulterede i tumorregression i alle deres evaluerede modeller, et hidtil uset resultat for denne genetisk mangfoldige og aggressive type kræft.
"Strålebehandlinger leveres typisk eksternt, hvilket udsætter sundt væv for stråling og begrænser den dosis, som en tumor modtager, hvilket i sidste ende begrænser dens effektivitet," sagde David Rampulla, Ph.D., direktør for afdelingen for Discovery Science & Technology hos NIBIB. "Det radioaktive biomateriale, der er undersøgt i denne prækliniske undersøgelse, kan injiceres direkte i tumoren, hvilket giver mulighed for en lokaliseret tilgang. Hvad mere er, giver dette bionedbrydelige biomateriale mulighed for højere kumulative strålingsdoser end andre implanterbare strålebehandlinger."
Brachyterapi - hvor en strålekilde er placeret inde i kroppen - kan bruges til at behandle flere forskellige typer kræft. Prostatacancer i tidligt stadie kan for eksempel behandles med 'frø' brachyterapi, hvor mange små metalfrø, der indeholder et radioaktivt stof, implanteres i prostata. Mens disse frø kan begrænse sunde vævs eksponering for stråling, forhindrer deres metalbeklædning brugen af potente strålingspartikler, kendt som alfa- og beta-emittere, som er mere effektive til at dræbe kræftceller. På grund af deres lille størrelse er der typisk brug for omkring 100 frø til behandling af prostatacancer (hvor hvert enkelt frø kræver en injektion). Til dato har brachyterapitilgange ikke forbedret de kliniske resultater blandt patienter med bugspytkirtelkræft.
Den nuværende undersøgelse undersøger en ny type brachyterapi. I stedet for at afgive stråling ved hjælp af et metalfrø eller et kateter, undersøger undersøgelsens forfattere brugen af en radioaktiv biopolymer, der sprøjtes direkte ind i tumoren. Ud over at være biologisk nedbrydelig, har biopolymeren en unik egenskab - den er blevet konstrueret til at gå fra en væske ved stuetemperatur til en gel-lignende tilstand, når den opvarmes til kropstemperatur. Efterhånden som biopolymeren størkner, forbliver den i tumoren og kan ikke let spredes til omgivende sunde væv.
"Vores biopolymer er afledt af elastin, et rigeligt protein, som det findes i bindevævet i hele vores kroppe," forklarede førsteforfatter Jeff Schaal, Ph.D., som udførte dette arbejde ved Duke University. "Ved at pille ved sammensætningen af denne biopolymer kan vi kontrollere den nøjagtige temperatur, hvor den går fra en væske til en gel. Og fordi vi ikke omslutter den radioaktive polymer i et beskyttende metalfrø, kan vi bruge forskellige - og mere potente - isotoper, hvilket giver os mulighed for at levere en højere strålingsdosis end konventionel frø-brachyterapi."
Den radioaktive isotop, der bruges i denne proof-of-concept-behandling, er jod-131 (eller I-131), som frigiver højenergipartikler kendt som beta-partikler. Beta-partikler forårsager DNA-skader og dræber bestrålede celler, men de kan ikke rejse meget langt - kun et par millimeter (så toksicitet uden for målet er begrænset). I-131 er blevet brugt til at behandle kræft i skjoldbruskkirtlen i årtier og har en veletableret sikkerhedsprofil, sagde Schaal.
Det prækliniske behandlingsregime evalueret i denne undersøgelse. Den radioaktive biopolymer (131I-ELP, hvor ELP står for elastin-lignende polypeptid) injiceres i bugspytkirteltumoren, og det radiosensibiliserende kemoterapeutiske lægemiddel paclitaxel afgives systemisk. Kredit: Chilkoti lab.
Bugspytkirtelkræft behandles nogle gange med en kombination af stråling og specifikke kemoterapeutiske midler, der gør strålingen mere effektiv. Disse 'radiosensibiliserende' lægemidler virker ved at forlænge cellens replikationsproces – specifikt når dens DNA er eksponeret, forklarede Schaal. Det eksponerede DNA er mere følsomt over for stråling og er mere tilbøjeligt til at blive uopretteligt beskadiget af det, hvilket i sidste ende resulterer i celledød.
I kombination med et radiosensibiliserende kemoterapeutikum kendt som paclitaxel, evaluerede undersøgelsens forfattere deres radioaktive biopolymer i flere forskellige pancreaskræftmodeller, nøje udvalgt til at afspejle forskellige aspekter af bugspytkirtelkræft (f.eks. almindelige mutationer, tumorkarakteristika, tumordensitet eller behandlingsresistens). Blandt alle de testede modeller reagerede næsten alle mus, hvilket betyder, at tumorerne enten krympede eller forsvandt fuldstændigt. "De svarprocenter, vi så i vores modeller, var uden fortilfælde," sagde Schaal. "Efter en grundig gennemgang af litteraturen har vi endnu ikke fundet et andet behandlingsregime, der viser et så robust respons i flere og genetisk forskellige modeller af bugspytkirtelkræft." Yderligere, hos nogle mus vendte tumorerne aldrig tilbage i løbet af undersøgelsen.
Da undersøgelsens forfattere evaluerede et nuværende klinisk behandlingsregime - paclitaxel plus ekstern strålestråling - var responsraterne ikke nær så imponerende: Tumorvæksthastigheden blev kun hæmmet, i stedet for at tumorer skrumpede eller forsvandt. "I modsætning til ekstern strålestråling, som gives i korte udbrud, leverer vores brachyterapi-tilgang stråling kontinuerligt," forklarede Schaal. "Vi fandt ud af, at denne kontinuerlige beta-partikelstråling ændrede tumorens mikromiljø og tillod paclitaxel at trænge bedre ind i tumorkernen, hvilket muliggjorde en synergistisk terapeutisk effekt."
Det er vigtigt, at forskerne ikke observerede nogen akutte toksicitetsproblemer i løbet af deres undersøgelse, med ubetydelige mængder radioaktivitet, der akkumulerede i kritiske organer i musene. De har tidligere rapporteret at deres radioaktive biopolymer sikkert bionedbrydes - med gelens halveringstid (cirka 95 dage) langt længere end halveringstiden for I-131 (omtrent otte dage).
Forfatterne evaluerede ikke deres behandling ved metastatisk sygdom, men arten af deres tilgang ville give mulighed for biopolymerinjektioner på flere steder, såsom tumormasser i andre organer. Og mens denne undersøgelse forbliver i den prækliniske fase, arbejder undersøgelsens forfattere på at flytte denne behandling fremad. "Vores gruppe har samarbejdet med kliniske forskere for at udvikle og optimere vores system til endoskopstyret levering i en større dyremodel," sagde seniorforfatter Ashutosh Chilkoti, Ph.D., professor ved Institut for Biomedicinsk Teknik ved Duke University. "Udfordringen ved at tage denne - eller enhver ny behandling - til patienter er imidlertid at finde støtte til at tage den gennem kliniske forsøg."
Denne undersøgelse blev støttet af et tilskud fra NIBIB (R01EB000188) og et tilskud fra National Cancer Institute (NCI; tilskud R35CA197616).
(C) NIH
