Mus med to fædre blev født af æg lavet af mandlige hudceller

Syv mus sluttede sig netop til pantheonet af afkom skabt af forældre af samme køn - og åbnede døren for afkom født fra en enlig forælder.

I en undersøgelse offentliggjort i Natur, beskrev forskere, hvordan de skrabede hudceller fra haler på hanmus og brugte dem til at skabe funktionelle ægceller. Når de blev befrugtet med sæd og transplanteret til et surrogat, gav embryoerne ophav til sunde unger, som voksede op og fik deres egne babyer.

Undersøgelsen er den seneste i et årti langt forsøg på at omskrive reproduktion. Æg møder sæd forbliver dogmet. Det, der er på spil, er, hvordan de to halvdele genereres. Takket være iPSC-teknologien (induceret pluripotent stamcelle) har videnskabsmænd været i stand til at omgå naturen til ingeniør funktionelle æg, rekonstruere kunstige æggestokke, og give anledning til sunde mus fra to mødre. Alligevel har ingen været i stand til at knække opskriften på sunde afkom født fra to fædre.

Indtast Dr. Katsuhiko Hayashi på Kyushu University, som har ledet det ambitiøse mål at konstruere kønsceller - sæd og æg - uden for kroppen. Hans løsning kom fra et smart hack. Når de dyrkes i petriskåle, har iPSC-celler en tendens til at miste bundter af deres DNA, kaldet kromosomer. Normalt er dette en massiv hovedpine, fordi den forstyrrer cellens genetiske integritet.

Hayashi indså, at han kunne kapre mekanismen. Ved at udvælge celler, der udskiller Y-kromosomet, plejede holdet cellerne, indtil de fuldt ud udviklede sig til modne ægceller. Cellerne - der startede som hanlige hudceller - udviklede sig til sidst til normale mus efter befrugtning med normal sæd.

"Murakami og kollegers protokol åbner nye veje inden for reproduktionsbiologi og fertilitetsforskning," sagde Drs. Jonathan Bayerl og Diana Laird ved University of California, San Francisco (UCSF), som ikke var involveret i undersøgelsen.

Hvorvidt strategien vil virke i mennesker, er endnu uvist. Succesraten hos mus var meget lav på blot en snutt over én procent. Alligevel er undersøgelsen et proof of concept, der skubber yderligere grænserne for mulighedernes reproduktive rige. Og måske mere umiddelbart kan den underliggende teknologi hjælpe med at tackle nogle af vores mest udbredte kromosomforstyrrelser, såsom Downs syndrom.

"Dette er et meget vigtigt gennembrud for generering af æg og sæd fra stamceller," sagde Dr. Rod Mitchell ved MRC Center for Reproductive Health, University of Edinburgh, som ikke var involveret i undersøgelsen.

En reproduktiv revolution

Hayashi er en langvarig veteran i at transformere reproduktive teknologier. I 2020, hans hold beskrev genetiske ændringer, der hjælper celler med at modnes til ægceller inde i en skål. Et år senere, de rekonstruerede æggestokceller der plejede befrugtede æg til sunde museunger.

Kernen i disse teknologier er iPSC'er. Ved hjælp af et kemisk bad kan forskere transformere modne celler, såsom hudceller, tilbage til en stamcelle-lignende tilstand. iPSC'er er grundlæggende biologisk legedej: med en suppe af kemisk "æltning" kan de lokkes og formes til næsten enhver type celle.

På grund af deres fleksibilitet er iPSC'er også svære at kontrollere. Som de fleste celler deler de sig. Men når de holdes i en petriskål for længe, ​​gør de oprør og enten smider - eller duplikerer - nogle af deres kromosomer. Dette teenage-anarki, kaldet aneuploidi, er banebrydende for videnskabsmænds arbejde, når de forsøger at holde en ensartet population af celler.

Men som den nye undersøgelse viser, er det molekylære oprør en gave til at generere æg fra mandlige celler.

X Møder Y og ... Møder O?

Lad os tale om kønskromosomer.

De fleste mennesker har enten XX eller XY. Både X og Y er kromosomer, som er store bundter af DNA - billedtråde viklet rundt om en spole. Biologisk genererer XX normalt æg, mens XY normalt producerer sæd.

Men her er sagen: Forskere har længe vidst, at begge typer celler starter fra den samme bestand. Disse celler, der kaldes primordiale kønsceller eller PGC'er, er ikke afhængige af hverken X- eller Y-kromosomer, men snarere på deres omgivende kemiske miljø for deres indledende udvikling, forklarede Bayerl og Laird.

I 2017 transformerede Hayashis team f.eks. embryonale stamceller til PGC'er, som, når de blev blandet med fosterets æggestokke eller testikler, modnedes til enten kunstige æg eller sædceller.

Her påtog holdet den sværere opgave at transformere en XY-celle til en XX-celle. De startede med en gruppe af embryonale stamceller fra mus, der fældede deres Y-kromosomer - en sjælden og kontroversiel ressource. Ved at bruge et lys-i-mørke-mærke, der kun griber ind i X-kromosomer, kunne de overvåge, hvor mange kopier der var inde i en celle baseret på lysintensitet (husk, XX vil lyse lysere end XY).

Efter at have dyrket cellerne i otte runder inde i petriskåle fandt holdet ud af, at omkring seks procent af cellerne sporadisk mistede deres Y-kromosom. I stedet for XY rummede de nu kun ét X - som at mangle halvdelen af ​​et spisepindspar. Holdet lokkede derefter selektivt disse celler, kaldet XO, til at dele sig.

Grunden? Celler duplikerer deres kromosomer, før de deler sig i to nye. Fordi cellerne kun har ét X-kromosom, vil nogle af dattercellerne efter duplikation ende med XX - med andre ord biologisk kvindelige. Tilføjelse af et lægemiddel kaldet reversine hjalp processen med at øge antallet af XX-celler.

Holdet tog derefter fat på deres tidligere arbejde. De omdannede XX-celler til PGC-lignende celler - dem, der kan udvikle sig til æg eller sædceller - og tilføjede derefter føtale ovarieceller for at skubbe de transformerede mandlige hudceller til modne æg.

Som den ultimative test sprøjtede de sæd fra en normal mus ind i de laboratoriefremstillede æg. Med hjælp fra en hun-surrogat producerede blå himmel-eksperimentet over et halvt dusin unger. Deres vægte lignede mus født på traditionel vis, og deres surrogatmor udviklede en sund moderkage. Alle hvalpene voksede ind i voksenalderen og fik deres egne babyer.

Skubbe grænser

Teknikken er stadig i sine tidlige dage. For det første er succesraten ekstremt lav: kun 7 ud af 630 overførte embryoner levede for at være fuldvoksne voksne. Med kun 1.1 procent chance for at lykkes - især i mus - er det et svært salg for at bringe teknologien til mandlige menneskelige par. Selvom babymusene virkede relativt normale med hensyn til vægt og kunne formere sig, kunne de også rumme genetiske eller andre mangler - noget som holdet ønsker at undersøge nærmere.

"Der er store forskelle mellem en mus og et menneske," sagde Hayashi ved en tidligere konference.

Når det er sagt, bortset fra reproduktion, kan undersøgelsen straks hjælpe med at forstå kromosomforstyrrelser. Downs syndrom er for eksempel forårsaget af en ekstra kopi af kromosom 21. I undersøgelsen fandt holdet, at behandling af embryonale stamceller fra mus, der rummer en lignende defekt med reversin - lægemidlet, der hjælper med at omdanne XY til XX-celler - befrier musene for den ekstra kopi uden at påvirke andre kromosomer. Den er langt fra klar til menneskelig brug. Imidlertid kan teknologien hjælpe andre forskere med at jage forebyggende eller screeningsforanstaltninger for lignende kromosomforstyrrelser.

Men det, der måske er mest spændende, er, hvor teknologien kan tage reproduktiv biologi. I et dristig eksperiment viste holdet, at celler fra en enkelt han-iPSC-linje kan føde afkom - unger, der voksede ind i voksenalderen.

Med hjælp fra surrogatmødre, "antyder det også, at en enlig mand kunne få et biologisk barn ... i en fjern fremtid," sagde Dr. Tetsuya Ishii, en bioetiker ved Hokkaido Universitet. Arbejdet kunne også fremskynde biokonservering og udbrede truede pattedyr fra kun en enkelt han.

Hayashi er udmærket klar over de etiske og sociale implikationer af hans arbejde. Men indtil videre er hans fokus på at hjælpe mennesker og at tyde – og omskrive – reglerne for reproduktion.

Undersøgelsen markerer "en milepæl inden for reproduktiv biologi," sagde Bayerl og Laird.

Billedkredit: Katsuhiko Hayashi, Osaka University

• SEO Powered Content & PR Distribution. Bliv forstærket i dag.
• Platoblokkæde. Web3 Metaverse Intelligence. Viden forstærket. Adgang her.
• Kilde: https://singularityhub.com/2023/03/28/mice-with-two-dads-were-born-from-eggs-made-from-male-skin-cells/