Molekylær fotoswitch kunne hjælpe med at skabe bedre anti-kræftmedicin

Molekylær fotoswitch kunne hjælpe med at skabe bedre anti-kræftmedicin

Tidsstempel: 17. marts 2023 kl. 5:50

örg Standfuss (til venstre) og Maximilian Wranik foran SwissFEL's forsøgsstation
I laboratoriet: Jörg Standfuss (til venstre) og Maximilian Wranik foran SwissFELs forsøgsstation Alvra, hvor de udførte fotofarmakologiske undersøgelser. (Med høflighed: Paul Scherrer Institute/Markus Fischer)

Takket være målinger ved den schweiziske røntgenfrielektronlaser (SwissFEL) og den schweiziske lyskilde (SLS), er det lykkedes forskere ved Paul Scherrer Institute (PSI) at producere de første videoer, der viser, hvordan et fotofarmakologisk lægemiddel binder til og frigiver fra sit proteinmål. Disse film kan hjælpe med at fremme vores forståelse af ligand-proteinbinding, viden, der vil være vigtig for at designe mere effektive terapier.

Fotofarmakologi er et nyt felt inden for medicin, der involverer brugen af ​​lysfølsomme lægemidler til behandling af sygdomme som kræft. Lægemiddelmolekylerne indeholder molekylære "photoswitches", der aktiveres af lysimpulser, når de har nået målområdet i kroppen - for eksempel en tumor. Lægemidlet deaktiveres derefter ved hjælp af en anden lysimpuls. Teknikken kan hjælpe med at begrænse de potentielle bivirkninger af konventionelle lægemidler og kan også hjælpe med at afbøde udviklingen af ​​lægemiddelresistens.

I det nye arbejde har forskere ledet af Maximilian Wranik , Jörg Standfuss undersøgt combretastatin A-4 (CA4), et molekyle, der viser meget lovende som en anti-cancer behandling. CA4 binder sig til proteinet tubulin – et afgørende protein i kroppen, der er vigtigt for celledeling – og bremser væksten af ​​tumorer.

Holdet brugte et CA4-molekyle gjort lysfølsomt ved tilføjelse af en azobenzenbro bestående af to nitrogenatomer. "I sin bøjede form binder dette molekyle sig perfekt til ligandbindingslommen i tubulin, men det forlænges ved lysbelysning og driver det væk fra sit mål," forklarer Standfuss.

Tubulin tilpasser sig CA4-molekylets skiftende form

For bedre at forstå denne proces, som finder sted på millisekunders tidsskalaer og på atomniveau, brugte Wranik og Standfuss en teknik kaldet tidsopløst seriel krystallografi ved SLS-synkrotronen og SwissFEL.

Forskerne observerede, hvordan CA4 blev frigivet fra tubulin og de efterfølgende konformationelle ændringer, der skete i proteinet. De opnåede ni snapshots 1 ns til 100 ms efter at CA4 var blevet deaktiveret. De kombinerede derefter disse snapshots for at producere en video, der afslørede, at en cis-til-trans-isomerisering af azobenzenbindingen ændrer CA4's affinitet for tubulin, så det frigøres fra proteinet. Tubulinet tilpasser sig igen til ændringen i CA4's affinitet ved at "kollapse" dens bindingslomme lige før ligandfrigivelsen, før den atter dannes.

"Ligandbinding og afbinding er en grundlæggende proces, der er afgørende for de fleste proteiner i vores krop," siger Standfuss. "Vi har været i stand til direkte at observere processen i et kræftlægemiddelmål. Udover den grundlæggende indsigt håber vi, at en bedre løsning af det dynamiske samspil mellem proteiner og deres ligander vil give os en ny tidsmæssig dimension til at forbedre strukturbaseret lægemiddeldesign."

I den aktuelle undersøgelse, detaljeret i Nature Communications, fokuserede PSI-forskerne på reaktionen, der forekommer på tidsskalaen fra nanosekund til millisekund. Men de indsamlede også data, der dækker den fotokemiske del af reaktionen fra femtosekunder til picosekunder. De er nu ved at færdiggøre analysen af ​​disse resultater og håber snart at udgive et nyt papir om dette arbejde.

"I sidste ende ønsker vi at producere en molekylær film, der dækker hele reaktionen af, hvordan et fotofarmakologisk lægemiddel ændrer sin form over 15 størrelsesordener over tid," fortæller Standfuss Fysik verden. "Sådan et stykke tid ville give os mulighed for at opnå de længste dynamiske strukturelle data for enhver lægemiddel-protein-interaktion til dato."

Tidsstempel:

Mere fra Fysik verden