Forskere i Tyskland og USA har forudsagt den mest topologisk komplekse knude, der nogensinde er fundet i et protein ved hjælp af AlphaFold, det kunstige intelligens-system (AI) udviklet af Googles DeepMind. Deres komplette analyse af dataene produceret af AlphaFold afslørede også de første sammensatte knob i proteiner: topologiske strukturer indeholdende to separate knob på samme streng. Hvis de opdagede proteinknuder kan genskabes eksperimentelt, vil det tjene til at verificere nøjagtigheden af forudsigelser foretaget af AlphaFold.
Proteiner kan foldes for at danne komplekse topologiske strukturer. Den mest spændende af disse er proteinknuder - former, der ikke ville skilles ad, hvis proteinet blev trukket fra begge ender. Peter Virnau, en teoretisk fysiker ved Johannes Gutenberg University Mainz, fortæller Fysik verden at der i øjeblikket er omkring 20 til 30 kendte knudede proteiner. Disse strukturer, forklarer Virnau, rejser interessante spørgsmål omkring, hvordan de folder sig, og hvorfor de eksisterer.
Et proteins form kan være tæt forbundet med dets funktion, men selvom der er nogle få teorier om funktionaliteten og formålet med proteinknuder, er der kun få hårde beviser for at bakke disse op. Virnau siger, at de måske kan være med til at holde proteinerne stabile, for eksempel ved at være særligt modstandsdygtige over for termiske udsving, men det er åbne spørgsmål. Mens proteinknuder er sjældne, ser de også ud til at være meget bevaret af evolutionen.
"Hvis der for eksempel findes et bundet protein i gær, er der stor sandsynlighed for, at det også er knyttet til det tilsvarende protein hos mennesker," forklarer Virnau. "Så det er strukturer, der har eksisteret i hundreder af millioner af år."
Et langvarigt problem i proteinknudeforskning har været at finde og identificere proteinknuder. Mens komplekse proteinstrukturer er blevet eksperimentelt bestemt i laboratoriet, kan dette være udfordrende og tidskrævende. For nylig udviklede DeepMind et AI-system kendt som AlphaFold som den hævder kan forudsige proteinstrukturer med utrolig hurtighed og præcision. Deep-learning-systemet arbejder på en stor database med kendte proteiner og deres aminosyresekvenser. Den bruger disse sekvenser og information om den primære struktur af aminosyrer til at forudsige de tredimensionelle strukturer af proteinerne. Dens træning er baseret på evolutionære, fysiske og geometriske begrænsninger af proteinstrukturer.
AlphaFold har forudsagt flere hundrede tusinde proteinstrukturer, hvoraf de fleste endnu ikke er blevet katalogiseret. I dette seneste værk, udgivet i Protein videnskab, søgte Virnau og hans kolleger i AlphaFolds databank for hidtil ukendte komplekse proteinknuder. De opdagede ni nye knob. Dette inkluderede de første 71-knot – en knude med syv krydsningspunkter, der er den mest topologisk komplekse knude, der nogensinde er fundet i et protein.
Forskerne fandt også flere seks-krydsende kompositknuder. Disse indeholder hver to trefoil-knuder, som er knob med tre krydsninger. De opdagede også to hidtil ukendte knob med fem vigtige krydsninger, en 51-knude og en 52-knude.
Holdet arbejder nu med biokemiker Todd Yeates, ved University of California Los Angeles, for at skabe proteinerne identificeret af AlphaFold eksperimentelt for at bekræfte, at de danner de forudsagte topologiske strukturer. "Jeg er ret sikker på, at vi vil være i stand til at bekræfte disse strukturer eksperimentelt," siger Virnau.
Kvantetilgang afslører hurtigere proteinfoldning
Hvis disse topologisk udfordrende strukturer kan skabes eksperimentelt, ville det vise, at AlphaFold fungerer som forventet og give tillid til sine forudsigelser om mindre komplekse proteinformer. "Proteinknuderne er måske kun et mindre aspekt af dette, men det kan ikke desto mindre tjene som en validering af disse værktøjer generelt," forklarer Virnau.
I fremtiden kan det være muligt at bruge disse AI-værktøjer til proteinteknologi. Proteiner kunne designes indeholdende knuder og andre komplekse strukturer, der giver dem funktionalitet til specifikke opgaver, selvom dette er mindst et par år væk.
