Det genetiske materiale inde i vira kan ikke overleve længe uden en beskyttende belægning af proteiner. Processen, hvorved disse proteiner samles for at indkapsle (og derfor beskytte) det virale genom, er ikke godt forstået - især for coronavirus, som har meget store RNA-genomer. Et par forskere ved University of California i Riverside, USA og Songshan Lake Materials Laboratory i Kina har nu identificeret de interaktioner, der er på spil under samlingen af SARS-CoV-2, coronavirussen, der forårsager COVID-19, og undersøgt, hvordan disse interaktioner føre til, at genomet pakkes ind i et nyt virion. Arbejdet kan hjælpe med design og udvikling af lægemidler til at bekæmpe denne og andre coronavirus.
SARS-CoV-2 indeholder fire strukturelle proteiner: kappe (E); membran (M); nukleocapsid (N); og spids (S). M-, E- og S-proteinerne er afgørende for at samle og danne virussens yderste lag, eller kappe, som hjælper virusset med at trænge ind i værtscellerne og beskytter det mod beskadigelse.
Kompakt ribonukleoproteinkompleks
I det nye arbejde, UC-Riverside fysiker Roya Zandi og hendes tidligere kandidatstuderende Siyu Li (som nu er postdoc ved Songhan Lake) brugte beregningsværktøjer kendt som grovkornede modeller til at simulere, hvordan SARS-CoV-2 dannes fra disse bestanddele. Disse modeller efterligner virale komponenter i store længdeskalaer og giver værdifuld information om virussamlingsprocesser.
Ved hjælp af disse modeller beregnede parret, at N-proteinerne kondenserer det virale RNA til et såkaldt kompakt ribonukleoproteinkompleks, som er en samling af molekyler bestående af både protein og RNA. Denne samling interagerer derefter med M-proteinerne indlejret i lipidmembranen. Endelig finder en proces kendt som "spirende" af ribonukleoproteinkomplekset sted, som fuldender den virale dannelse.
Interaktion mellem N-proteiner er meget vigtig
Forskerne baserede formen på N-proteinet i deres model på en velkendt struktur beskrevet i litteraturen. "RNA er en negativt ladet polymer, og der er mange positive ladninger i N-proteinerne," forklarer Zandi. "Interaktionen mellem de positive ladninger på N-proteiner og negative ladninger på RNA resulterer i kondensering af RNA."
Zandi fortæller Fysik verden at interaktionerne mellem N-proteiner viste sig at være meget vigtige ved RNA-kondensering. "Vi vidste ikke om denne effekt, før vi udførte vores simuleringer," tilføjer hun.
Parret modellerede også M-proteinerne baseret på deres struktur og funktion som beskrevet i litteraturen. De designede disse proteiner således, at de interagerer med N-proteinerne og også bøjer membranen. "Den grovkornede model har givet os mulighed for at forstå mekanismerne for proteinoligomerisering, RNA-kondensering af strukturelle proteiner og membran-protein-interaktioner, der forudsiger de faktorer, der styrer virussamlingen," forklarer Li.
Superopløsningsmikroskopi afslører coronavirus-replikerende maskineri
Tidligere bemærker Zandi, at forståelsen af de faktorer, der bidrager til virussamling, ofte har ført til nye terapeutiske strategier. Efter hendes mening, resultaterne fra denne forskning, som er detaljeret i tidsskriftet Vira, kunne på samme måde hjælpe med at give midlerne til at bekæmpe SARS-CoV-2. "Den samlingsmekanisme, vi har afdækket, kunne informere design og udvikling af små molekyler, der målretter mod virusstrukturproteinerne, og modificerer deres funktioner for at forstyrre troværdigheden af samlingsprocessen," siger hun.
På længere sigt mener Zandi, at det nye arbejde endda kan blive et benchmark for eksperimenter og mikroskopiske simuleringer af alle atomer. "Vi samarbejder i øjeblikket med eksperimentelle og beregningsmæssige grupper for den næste fase af vores undersøgelser," afslører hun. "I sidste ende sigter vi mod at forbinde multiskala forskning for at fremme den fortsatte udvikling af antivirale lægemidler til at standse coronavirus i deres monteringsfase."
