Piezoelektriske nanopartikler giver dyb hjernestimulering uden invasiv kirurgi

Dyb hjernestimulation (DBS), hvor elektroder implanteret i hjernen leverer elektriske impulser til specifikke mål, er en effektiv klinisk behandling af flere neurologiske tilstande. DBS bruges i dag til at behandle bevægelsesforstyrrelser som Parkinsons sygdom, essentiel tremor og dystoni samt tilstande som epilepsi og tvangslidelser. Behandlingen kræver imidlertid en hjerneoperation for at indsætte stimuleringselektroderne, med potentiale til at forårsage adskillige bivirkninger.

For at fjerne behovet for invasiv kirurgi har forskere fra Pohang University of Science and Technology (POSTECH) i Korea er ved at udvikle en ikke-invasiv neural stimuleringsstrategi baseret på piezoelektriske nanopartikler. Nanopartiklerne tjener to funktioner – forbigående åbning af blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og stimulering af frigivelsen af ​​dopamin – begge styret af eksternt påført fokuseret ultralyd.

Piezoelektriske nanopartikler er af interesse som neurale stimulatorer, fordi de som reaktion på eksterne stimuli - såsom ultralyd, for eksempel - deformerer og udsender jævnstrøm. Forskerne foreslår, at denne strøm derefter kan bruges til at stimulere dopaminerge neuroner til at frigive neurotransmittere.

En vigtig udfordring er at levere nanopartiklerne til hjernen, specifikt hvordan man får dem på tværs af BBB. For at opnå dette vendte forskerne sig til nitrogenoxid (NO), et meget reaktivt molekyle, der viser potentiale for BBB-forstyrrelser. De designede et multifunktionelt system, beskrevet i Naturbiomedicinsk teknik, omfattende en bariumtitanat-nanopartikel coatet med NO-frigivende BNN6 og polydopamin (pDA). Som svar på ultralyd bør disse nanopartikler generere både NO og jævnstrøm.

For at teste deres tilgang, hovedforfatter Vandt Jong Kim og kolleger undersøgte først nanopartiklernes evne til at frigive NO. Som svar på 5 s høj-intensitet fokuseret ultralyd (HIFU) frigav nanopartiklerne øjeblikkeligt NO. De evaluerede også den piezoelektriske adfærd ved hjælp af en patch-clamp-opsætning. Mens opløsningsmiddel uden pDA-coatede nanopartikler ikke udviste strømspidser, blev der i nærværelse af nanopartikler set karakteristiske strømspidser med intensiteter proportional med ultralydsintensiteten.

DBS antages at stimulere nervesystemet elektrisk ved at åbne Ca²⁺ kanaler af nærliggende neuroner og derefter accelererende frigivelse af neurotransmitter ved synapsen. For at undersøge, om nanopartikel-genereret strøm kunne give lignende neural stimulation, overvågede holdet Ca²⁺ dynamik af neuronlignende celler. Intracellulær Ca²⁺ koncentrationen steg signifikant i celler, der modtog både nanopartikler og ultralyd, hvorimod enten ultralyd eller nanopartikler alene ikke havde nogen effekt.

Celler behandlet med ultralydsstimulerede nanopartikler genererede også en øget ekstracellulær koncentration af dopamin, hvilket indikerer Ca.²⁺ influx-medieret neurotransmitterfrigivelse. Igen blev der ikke set nogen signifikant ændring med hverken ultralyd eller nanopartikler alene. Tests med ikke-piezoelektriske nanopartikler viste ubetydelige ændringer i Ca²⁺ influx og neurotransmitterfrigivelse, hvilket indikerer, at disse effekter primært opstår som reaktion på piezoelektrisk stimulering.

Forskerne udførte derefter en række in vivo undersøgelser. For at undersøge NO-medieret BBB-åbning injicerede de musene intravenøst ​​med NO-frigivende piezoelektriske nanopartikler og påførte derefter HIFU til målrettede hjernesteder under ultralydsvejledning.

To timer efter injektion afslørede transmissionselektronmikroskopi signifikant højere mængder af nanopartikler akkumuleret inde i dyrenes hjerner sammenlignet med kontrolgrupper, hvilket viser, at frigivelsen af ​​NO midlertidigt forstyrrede de tætte forbindelser i BBB. Forskerne viste også, at 2 timer efter HIFU-påføring var BBB ikke længere permeabel, hvilket bekræfter, at den NO-medierede BBB-afbrydelse kun er midlertidig.

Endelig evaluerede holdet de terapeutiske virkninger af nanopartiklerne ved hjælp af en musemodel for Parkinsons sygdom. Mus blev injiceret med nanopartikler efterfulgt af flere påføringer af HIFU ved den subthalamiske kerne (den amerikanske Food and Drug Administration-godkendte DBS-målretningssted) for at genoprette dopaminniveauerne i hjernen.

DBS ved hjælp af de ultralydsdrevne nanopartikler forbedrede dyrenes adfærdsfunktioner, herunder motorisk koordination og bevægelsesaktivitet. Musene viste en gradvis forbedring i motorisk funktion med daglig HIFU-stimulering i 10 dage, med lokomotorisk aktivitet næsten genoprettet på dag 16. Holdet antager, at de piezoelektriske nanopartikler inducerede neurotransmitterfrigivelse, hvilket signifikant lindrede symptomerne på Parkinsons sygdom uden at forårsage nogen signifikant toksicitet .

"Vi håber, at ultralydsresponsive NO-frigivende piezoelektriske nanopartikler kan videreudvikles til minimalt invasive terapeutiske tilgange til behandling af neurodegenerative sygdomme," konkluderer de.

Gruppen anvender nu grundlæggende undersøgelser til at bestemme de underliggende mekanismer for NO-medieret BBB-åbning. "Vi udvikler også næste generations NO-modulerende materialer for at maksimere deres kliniske brug og samtidig minimere deres uønskede bivirkninger," forklarer førsteforfatter Taejeong Kim.