Forskere brugte cellulær foryngelsesterapi til at spole aldring hos mus tilbage

I en menneskealder på omkring 70 år så musene ældre og umærkelige ud. Alligevel skjulte sig nedenunder et ungdommeligt cellulært ur, vendt tilbage i tiden baseret på en Nobelprisvindende strategi. Det er også det seneste væddemål for at finde ungdommens springvand, bakket op af heavy-hitter anti-aging startups i Silicon Valley.

I centrum er delvis cellulær omprogrammering. Teknikken, en slags genterapi, tvinger celler til at lave fire proteiner, samlet kaldet Yamanaka-faktorerne. Ligesom viskelædere tørrer faktorerne en celles genetiske historie ren, og vender voksne celler - for eksempel hudceller - tilbage til en stamcelle-lignende identitet, hvilket giver dem tilbage superkraften til at blive til næsten enhver type celle.

Processen er ikke alt-eller-intet. I en drejning fandt forskerne for nylig ud af, at de kan bruge faktorerne til at spole en celles genetiske historiebånd tilbage i stedet for at ødelægge det helt. Og hvis de stopper på det rigtige tidspunkt, mister cellen dramatisk sin alder, bliver mere ungdommelig, men bevarer sin identitet. Resultaterne ansporede en bølge af interesse i at flytte terapien til mennesker med Calico Life Sciences – et søsterselskab til Google – og Altos Labs, bakket op af Jeff Bezos, i kapløbet.

Men Yamanaka-faktorer har en mørk side. For meget, og kroppen udvikler mareridtsagtige tumorer kaldet teratomer, en agglomeration af væv, der ofte inkluderer delvist udviklede tænder, knogler og muskler. Hvordan man inducerer delvis omprogrammering uden at skubbe celler helt tilbage til stamceller er også gådefuldt.

A ny undersøgelse, ledet af Dr. Juan Carlos Izpisua ved Salk Institute og Altos Labs, knækker koden. Ved at teste tre forskellige behandlingsskemaer hos mus, begyndende i enten middel eller sen alder, fandt holdet, at korte udbrud af Yamanaka-faktorer foryngede både hud og nyrer hos mus, der fik langtidsbehandling. Deres genekspressionsprofil lignede meget yngre mus, med tegn på et ungdommeligt stofskifte.

Den største gevinst var, at terapien ikke efterlod antydninger af teratomer eller andre helbredsproblemer. "Det, vi virkelig ønskede at fastslå, var, at det er sikkert at bruge denne tilgang i længere tid." sagde undersøgelsesforfatter Dr. Pradeep Reddy.

Det vil være langt vanskeligere at forfriske celler hos aldrende mennesker i betragtning af farerne ved alvorlige bivirkninger. Forskere arbejder på alternativer til genterapi for Yamanaka-faktorerne. Hvis det lykkes, kan forfølgelsen lancere radikalt nye behandlinger for at bremse eller vende sygdomme, der dukker op med alderen, såsom osteoporose, diabetes og demens.

"Vores slutmål er at finde nye former for at hjælpe alle med at bremse eller endda vende de processer, der fører til sygdom," sagde Izpisua til El País. "Jeg er overbevist om, at vi inden for to årtier vil have værktøjer, der ikke kun behandler symptomer, men også kan forudsige, forebygge og behandle sygdomme og aldring gennem cellulær foryngelse."

Tick-Tock Goes det epigenetiske ur

Hvordan fortæller man en celles alder?

Et svar ligger i det epigenetiske ur. Hvis vores gener er sætninger, er epigenetik kemiske "markører", der ligesom redigering af noter fortæller et gen, hvornår det skal tænde eller slukke. Det er sådan, at vores celler - for eksempel neuroner og hudceller - har det samme DNA, men ser ud og fungerer helt anderledes.

Disse noter er ikke tilfældige. Efterhånden som vi bliver ældre, er visse DNA-bogstaver mere modtagelige for redigeringer. En særlig stærk "pen" er methylering, som tilføjer en kemisk gruppe til udvalgte dele af DNA'et og effektivt lukker et gen af. Disse mønstre korrelerer stærkt med kronologisk alder (antallet af år, du har levet), så meget, at de i vid udstrækning bruges som en biomarkør for aldring. På en måde repræsenterer disse kemiske markører en celles livshistorie.

Indtast Yamanaka-faktorer. Suppen af ​​proteiner, der regulerer DNA-ekspression - Oct4, Sox2, Klf4 og c-Myc - er opkaldt efter Dr. Shinya Yamanaka. Først beskrevet i 2006 sletter faktorerne en celles epigenetiske landskab - inklusive methyleringsmønstre - og transformerer dyrkede celler tilbage til en embryonal tilstand. Den nobelprisvindende undersøgelse indvarslede æraen med inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er), ingredienserne til mini-hjerner, laboratoriefremstillede embryonerog bioprintede organer.

Levetidsforskning har en lang historisk krydsning med stamcellefeltet, og Yamanaka-faktorer fangede hurtigt forskernes øjne. Men de stillede et særskilt spørgsmål: hvad ville der ske, hvis vi gav aldrende væv blot et strejf af den foryngende drik?

Svaret: en dukkert i ungdommens kilde. I 2016, Izpisua Belmontes team viste, at korte udbrud af faktorerne modvirkede tegn på aldring og øget levetid i en genetisk musemodel til hurtig aldring. Det er fristende, at behandlingen også regenererede muskler og stofskifte hos 12 måneder gamle mus, som svarer til midaldrende mennesker. Efterfølgende arbejde fandt også ud af, at faktorerne forbedrede hjerte-, synsnerve- og hjernefunktionen, hvilket fik udbredt interesse.

"Vi investerer i dette område [fordi] det er en af ​​de få interventioner, vi kender til, der kan genoprette ungdommelig funktion i en række forskellige celletyper," sagde Dr. Jacob Kimmel på Calico til Natur bioteknologi.

En opskrift til ungdom

For at opbygge et delvist omprogrammeringsregime stillede holdet et par spørgsmål. Hvornår skal vi starte behandlingen? Hvor længe skal det fortsætte?

De arbejdede med tre forskellige grupper af mus. En undersøgelse var kort og begyndte behandling ved 25 måneder gammel - svarende til omkring 80 år i menneskealder - i kun en måned. De to andre tog den længere vej. Den ene gruppe startede omkring middelalderen, og den sidste på omkring 35 i menneskeår. Begge modtog behandlinger indtil 22 måneder, eller omkring 70 år gamle hos mennesker. Musene blev alle genetisk ændret, så Yamanaka-faktorerne kunne tændes ved at tilsætte deres drikkevand med et kemikalie i to dage om ugen.

Den gode nyhed? Ingen af ​​musene viste tegn på teratomer. Musene var også normale i deres blodprofil og viste lignende stress- og angstadfærd som ikke-behandlede jævnaldrende.

Den dårlige nyhed? Kortvarig behandling med faktorerne gjorde ikke meget. Deres epigenetiske ure forblev fast i "aldringstilstand" uden synlige forbedringer i kropsfunktioner. Årsagen til fejlen var uklar. De kortsigtede udbrud er muligvis ikke nok til at forynge celler, eller de gamle muss genomer kan låses i en "frossen" tilstand under aldring, hvilket gør omprogrammering ineffektiv.

Langdistancemusene havde bedre held. Deres epigenetiske ure blev vurderet for flere organer: lever, nyrer, hud, muskler, milt og lunger. Huden havde den bedste respons på behandlingen, med den epigenetiske alder vendt. I en sårhelingstest styrkede behandlingen musenes evne til at hele deres hud uden ardannelse, hvilket normalt bliver et problem i ældre alder. Ved genetisk profilering af vævene fandt holdet opregulerede gener involveret i at bekæmpe oxidativt stress - en cellulær proces, der beskadiger væv og øges med alderen - og et yderligere boost i generne for at dæmpe inflammation og ældning.

Ved at profilere musenes stofskifte forhindrede behandlingen de ældre gnavere i farlige blodfedtlipidniveauer - et almindeligt mål for sundhed under aldring - og en bedre metabolisk profil. Fremtidigt arbejde skal finde ud af, om disse "afspejler sundt stofskifte," skrev Arianna Markel og Dr. George Q. Daley ved Boston Children's Hospital og Harvard University, som ikke var involveret i undersøgelsen. For eksempel kunne genekspressionsændringerne være i stand til at bekæmpe en hvirvelvind af metabolisk uro, der normalt opstår med alderen, og bekæmpe diabetes, højt kolesteroltal eller andre aldersrelaterede stofskiftesygdomme.

Hvor efterlader dette os?

Undersøgelsen viste for første gang, at det er muligt at spole det epigenetiske ur tilbage i normalt aldrende mus med pulser af Yamanaka-faktorer uden trussel om kræft. Men det efterlader mange spørgsmål.

Øverst på listen er, hvorfor ikke alt væv blev forynget. Lever-, muskel-, milt- og lungevæv beholdt deres gamle epigenetiske programmering. Selvom det er muligt, at forskellige væv kan have brug for personlige behandlingsregimer for at bekæmpe aldring, er det også muligt, at hvert væv kan have et mystisk "point of no return", hvorefter et væv ikke længere reagerer på cellulær omprogrammering.

Til Markel og Daley, som skrev sammen en udtalelse stykke, rapporterede undersøgelsen heller ikke om aldringsforskningens creme de la crème: levede musene længere?

Et andet problem er langvarig og meget kompleks genterapi. Hvis det bruges i mennesker, tilføjer det et lag af kompleksitet i betragtning af vores langt længere levetid. Adskillige laboratorier, inklusive Daley's, afprøver enkeltfaktorer med genoprettende kræfter, hvilket eliminerer behovet for en terapeutisk suppe med fire gener. Andre dechifrerer det biologiske grundlag for Yamanaka-faktorer med det formål at udvikle lægemidler, der kan efterligne processen.

"I sidste ende ønsker vi at bringe modstandsdygtighed og funktion tilbage til ældre celler, så de er mere modstandsdygtige over for stress, skader og sygdom," sagde Reddy. "Denne undersøgelse viser, at der i det mindste hos mus er en vej frem til at opnå det."

Billede Credit: Nick Fewings on Unsplash

• Coinsmart. Europas bedste Bitcoin og Crypto Exchange.
• Platoblokkæde. Web3 Metaverse Intelligence. Viden forstærket. FRI ADGANG.
• CryptoHawk. Altcoin radar. Gratis prøveversion.
• Kilde: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/