Kutant melanom er den dødeligste af alle hudkræftformer, især på grund af dens tendens til at invadere og udvikle metastaser på fjerne steder. Det er den tredje primære malignitet efter lunge- og brystkræft, der fortrinsvis koloniserer hjernen med en forekomst af udvikling af hjernemetastaser.
For første gang har forskere fra Tel Aviv University optrevlede en mekanisme, der gør det muligt for hudkræft at metastasere til hjernen og formåede at forsinke spredningen af sygdommen med 60% til 80% ved hjælp af eksisterende behandlinger. De fandt ud af, at kræftcellerne "rekrutterer" astrocytter, stjerneformede celler placeret i rygmarven og hjernen, som er ansvarlige for at opretholde homeostase eller stabile forhold i hjernen, hos melanompatienter med hjernemetastaser.
Prof. Ronit Satchi-Fainaro sagde, "I et fremskredent stadium vil 90 % af melanom (hudkræft) patienter udvikle hjernemetastaser. Dette er en forvirrende statistik. Vi forventer at se metastaser i lunger og lever, men hjernen formodes at være et beskyttet organ. Blod-hjerne-barrieren forhindrer skadelige stoffer i at komme ind i hjernen, og her gør den angiveligt ikke jobbet – kræftceller fra huden cirkulerer i blodet og når at nå hjernen. Vi spurgte os selv med 'hvem' kræftcellerne taler med i hjernen for at infiltrere den."
Prof. Satchi-Fainaro sagde, "Astrocytterne er de første, der kommer for at rette op på situationen i tilfælde af f.eks. et slagtilfælde eller traume, og det er hos dem, at kræftceller interagerer, udveksler molekyler og ødelægger dem. Kræftcellerne rekrutterer desuden astrocytterne, så de ikke hæmmer spredningen af metastaserne. Som sådan skaber de lokal inflammation i interaktionsområderne mellem melanomceller og astrocytter, der øger permeabiliteten gennem blod-hjerne-barrieren og deling og migration af kræftcellerne."
"Kommunikationen mellem dem afspejles i, at astrocyterne begynder at udskille et protein, der fremmer inflammation kaldet MCP-1 (også kendt som CCL2), og som reaktion på dette begynder kræftcellerne at udtrykke sine receptorer CCR2 og CCR4, som vi mistænkte for at være ansvarlige for den destruktive kommunikation med astrocyterne."
Forskere testede deres hypotese ved at hæmme ekspressionen af proteinet og dets receptorer i genetisk konstruerede laboratoriemodeller og 3D-modeller af primært melanom og hjernemetastaser. De brugte både et antistof (biologisk molekyle) og et lille molekyle (syntetisk) designet til at blokere MCP-1-proteinet.
De brugte også CRISPR-teknologi til genetisk at redigere kræftcellerne og skære de to gener ud, der udtrykker de to relevante receptorer, CCR2 og CCR4. Med hver metode kunne forskerne forsinke spredningen af metastaser.
Prof. Satchi-Fainaro sagde, ”Disse behandlinger lykkedes med at forsinke kræftcellernes indtrængen i hjernen og deres efterfølgende spredning i hele hjernen. Det er vigtigt at bemærke, at melanommetastaser i hjernen er meget aggressive med en dårlig prognose på 15 måneder efter operation, stråling og kemoterapi. Afhængigt af interventionsstadiet nåede vi en forsinkelse på 60 % til 80 %."
”Vi opnåede de bedste resultater med behandlingen umiddelbart efter operationen for at fjerne det primære melanom, og vi var i stand til at forhindre metastaserne i at trænge ind i hjernen; Derfor mener jeg, at behandlingen er egnet til klinikken som en forebyggende foranstaltning.”
"Både antistoffet og det lille molekyle, vi brugte - primært beregnet til at behandle sklerose, diabetes, leverfibrose og hjerte-kar-sygdomme, samt tjene som en biomarkør for andre typer kræft - er allerede blevet testet på mennesker som en del af kliniske forsøg . Derfor er disse behandlinger sikre, og vi kan prøve at genbruge dem til melanom."
Journal Reference:
- Sabina Pozzi, Anna Scomparin et al. MCP-1/CCR2-aksehæmning sensibiliserer hjernens mikromiljø mod udvikling af melanom hjernemetastase. JCI Insight. DOI: 10.1172/jci.insight.154804
