En ny kræftbehandling er en match made in heaven.
På den ene side er CRISPR, genredigeringsteknologien, der har taget genteknologi med storm. Den anden er en terapi kaldet CAR-T, som omdanner normale immunceller til supersoldater, der jager specifikke kræftformer.
Forskere har længe søgt at kombinere disse to store fremskridt til en "farezone" for kræftsygdomme - et cellulært jagerfly, der jager præcise kræftceller og tager deres hoste og ånde fra sig. (Top Gun, nogen som helst?)
Ideen er forholdsvis enkel: CAR-T bruger genteknologi til at udstyre immunceller med avancerede sporingsevner, der er målrettet mod en bestemt type kræft. CRISPR er værktøjet, der indsætter disse sporingsgener i immuncellerne.
Men praktisk talt er duoen den "mest komplicerede terapi nogensinde."
De genetiske redigeringer er skræddersyet til at angribe en persons egen kræftsygdom, og hver af deres tumorer er oversået med et specifikt sæt proteiner. Nu, i en undersøgelse i Nature, testede et hold baseret på University of California, Los Angeles, behandlingen på 16 mennesker med forskellige kræftformer, såsom bryst- eller tyktarmskræft. Med hjælp fra en tilpasset algoritme designede forskerne en brigade af gensplejsede immunceller til at målrette og ødelægge hver persons særlige type kræft. Disse celler kan finde personlige proteinmål, mens de skåner sundt væv.
Inden for få uger fandt holdet ud af, at de redigerede immunceller havde bøjet sig så meget ind i kræftvævet, at de konstruerede celler udgjorde 20 procent af kræftprøven. Det er ikke en sølvkugle - dette første forsøg er kun for at vurdere sikkerheden. Men det viser, at CRISPR og CAR-T-samarbejdet er muligt for kræftpatienter. Undersøgelsen er et første skridt mod potentielt at revidere nuværende kræftbehandlinger, hvilket gør dem mere personlige og effektive og forårsager færre bivirkninger.
"Det er sandsynligvis den mest komplicerede terapi, der nogensinde er forsøgt i klinikken," sagde undersøgelsesforfatter Dr. Antoni Ribas ved University of California, Los Angeles. "Vi forsøger at lave en hær ud af en patients egne T-celler."
Kræftens dilemma
Kræftceller er ekstremt kloge.
Som alle celler er kræftceller oversået med en kappe af proteiner uden for deres membran. Nogle proteiner camouflerer dem som sunde celler. Andre giver dem væk. Et hovedmål med at udrydde kræftceller er at finde ud af disse unikke kræftprotein-"beacons", som ikke er til stede i raske celler. Dette gør det muligt at udslette kræftformer, mens normale celler efterlades.
Fra kemoterapi til immunterapi, vi har taget et godt skud på målretning mod tumorer. Der er ingen tvivl om, at behandlingerne har reddet liv. Men terapierne tager også en drastisk vejafgift på kroppen, hovedsagelig fordi de ikke kan skelne kræftformer fra andre hurtigtvoksende celler, såsom stamceller.
"Hos de patienter, vi ser i klinikken med kræft, tabte immunsystemet på et tidspunkt kampen, og tumoren voksede," sagde undersøgelsesforfatter Dr. Stephanie Mandl, chief scientific officer hos PACT Pharma i South San Francisco, Californien.
Så hvad gør vi? Indtast T-cellen.
"Det menneskelige immunsystem er unikt egnet" til at udrydde kræftsygdomme og samtidig skåne andre celler, sagde holdet. T-celler, en del af immunsystemet, er særligt gode dræbere, der kan jage kræftformer ved hjælp af et "spyglass"-protein kaldet T-cellereceptoren eller TCR. Tænk på TCR som det ultimative biologiske overvågningskamera: det kan kun registrere en enkelt DNA-mutation, der markerer en celles kræftfremgang.
Problemet er, at disse immunceller let bliver overvældet: med over 24,000 forskellige mutationer i cancer, kan T-celler ikke følge med dem alle. CAR-T er en måde at øge deres evne til at genkende specifikke mutationer. Disse proteiner kaldes "neoantigener" og markerer kræftceller, fordi de ikke er til stede i normale. Oversættelse? Neoantigener er perfekte mål for CAR-T.
Jagten begynder
Holdet startede med to prøver fra hver patient: en fra tumoren og den anden fra blodet. Det lyder mærkeligt, men blodcellerne gav en "blank tavle" af normale genetiske data som baggrund for, at forskerne kunne jage muterede gener i en kræftprøve. Resultatet var et overraskende smørbord af mutationer med op til 500 hos nogle patienter.
"Mutationerne er forskellige i hver kræftform," sagde Ribas.
Med data i hånden brugte holdet en algoritme til at designe flere potentielle CAR-T-terapimål - neoantigenerne eller neoTCR'erne. Hver blev specielt udvalgt til at udløse et T-celleangreb, og til sidst byggede et hold af CAR-T'er med over 175 nye kræftcelleproteinmål.
Det er dog en risikabel forretning. CAR-T omskriver kroppens immunforsvar, hvilket kan føre til alvorlige bivirkninger. Holdet er udmærket klar over: de testede først neoTCR-kandidaterne i raske donor-T-celler inde i petriskåle for til sidst at slå sig fast på tre cancermål pr. patient. Med andre ord fik hver patient deres T-celler konstrueret til at målrette mod tre kræftsteder.
Indtast CRISPR. Holdet tog blod fra hver patient og isolerede deres T-celler. De behandlede derefter cellerne med CRISPR for at udslette to immunrelaterede gener og indsatte dem, der koder for neoTCR'erne. Det er en biologisk agn-og-switch: de nyligt opstartede CAR-T'er er nu i teorien dedikerede kræftjægere, der ikke vil skade normale celler.
Samlet set var det en ret hurtig proces: holdet øgede populationen af konstruerede supersoldaterceller over kun 11 dage. Efter at patienterne tog medicin for at begrænse deres normale immuncelleantal, infunderede holdet de konstruerede kræftbekæmpende celler i deres kroppe. Ved at tage flere blodprøver fandt holdet store mængder af de redigerede celler, der cirkulerer inde i deres blod og ligger omkring deres individuelle tumorer.
En fast vej
Forsøget skulle primært vurdere sikkerheden. Men patienterne så ud til at få gavn. En måned efter infusionen var fem personers kræftsygdom stabiliseret – det vil sige, deres tumorer var ikke vokset – og kun to oplevede immunbivirkninger fra behandlingen.
"Denne undersøgelse ... er vigtig, som det første menneskelige forsøg med solide kræftformer, der viser brugen af patientspecifikke, CRISPR-konstruerede T-celler, der er i stand til at identificere specifikke antigener eller 'flag' på patientens tumorceller, hvilket får dem til at dræbe dem,” sagde Dr. Astero Klampatsa ved Institute of Cancer Research i London, som ikke var involveret i undersøgelsen.
Selvom CAR-T har haft stor succes med at behandle blodtumorer, har teknologien kæmpet, når det kommer til de solide tumorer i de fleste kræftformer, såsom bryst, lunge eller mave.
Undersøgelsen præsenterer ikke den ultimative kur. En patient havde en immunreaktion med feber og tab af hvide blodlegemer. En anden oplevede en midlertidig betændelse i hjernen, der førte til problemer med at gå og skrive, men de kom sig hurtigt efter behandlingen. Og selvom et højt niveau af konstruerede T-celler korrelerede med nogle, men ikke alle, kræftformer, der var faldet i størrelse, er det endnu ukendt, hvordan terapien kan hjælpe med langsigtet bedring.
Men indtil videre er holdet håbefuldt.
Holdet ser fremad på den næste generation af CRISPRed CAR-T'er, og holdet forestiller sig celler, der metabolisk tænder liv, når en tumor vokser i nærheden og advarer kroppen om en potentiel kræftsygdom. En anden idé er at beskytte de genetisk forbedrede celler mod kræftkrigsførelse. Tumorceller kan udsende signaler, der undertrykker immunceller - en genetisk barriere kunne give os overhånd, så de konstruerede celler kan holde længere, mens de patruljerer kroppen for tegn på kræft.
Det er ideer, som teamet arbejder på. Men for nu, "det ville være interessant at se, om denne terapi vil blive anvendt i et større forsøg, hvor effektiviteten, men også de eksperimentelle protokoller, kan testes yderligere," sagde Klampatsa.
Billede Credit: Farvelagt scanningselektronmikrofotografi af en T-celle. NIAD
