Hvad syntetiske embryoner kan og ikke kan, nu og i fremtiden

Magdalena Zernicka-Goetz er Bren-professor i biologi og biologisk ingeniørvidenskab ved California Institute of Technology og professor i stamcellebiologi og -udvikling ved University of Cambridge.

I dette interview diskuterer vi de seneste fremskridt inden for teknologier, der giver os mulighed for at bruge stamceller til at skabe embryo-lignende strukturer med en hjerne og endda et bankende hjerte i en skål. Vi udforsker, hvordan disse 'syntetiske' embryoner er bygget og grænserne for deres lighed med naturlige embryoner dyrket fra befrugtede æg. Hun forklarer også, hvordan de kan hjælpe os med at forstå, hvorfor graviditeter mislykkes, hvordan man opbygger organer fra bunden, og endda hvordan man forynger aldrende kroppe. Men først afslører hun den centrale indsigt, der har gjort det muligt for os at dyrke disse embryomodeller i en skål længere end nogensinde før: at cellerne, der skal udgøre kroppen, ikke kan gøre det alene.

---

Hvad er et syntetisk embryo, og hvad kan det bruges til?

FREMTID: For at starte med, kan du forklare, hvad et syntetisk embryo er?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Jeg kan faktisk ikke lide det udtryk, for at være ærlig. Det er forvirrende, fordi folk vil undre sig over, hvad er det her lavet af? 

Men vi bruger det pga det er en genvej at sige, at vi har syntetiseret en embryo-lignende struktur fra byggesten. I vores laboratorium bruger vi tre typer byggeklodser. Én byggesten afspejler stamcellen for hver enkelt celletype, der vil bygge vores voksne krop. Det kaldes den embryonale stamcelle. Og de to andre byggesten er stamceller til såkaldte ekstraembryonale strukturer. En af dem er berømt, det er moderkagen. Dette er den, der forbinder barnet med moderens krop, hvorigennem barnet vil blive fodret. Den anden af ​​disse ekstraembryonale strukturer er mindre berømt, men den kaldes blommesækken. Det er en slags sæk, hvori embryonet vil vokse.

Generelt, hvad er nogle af de ting, vi måske ønsker at gøre med syntetiske embryomodeller?

Så vi har for eksempel vist, at disse modeller kan bruges til at forstå funktionen af ​​specifikke gener, der er kritiske for nogle udviklingsstadier. Vi ved for eksempel, at der er et gen, der er vigtigt for hjernens og øjnenes udvikling. Men vi ved ikke præcis, hvordan det fungerer fra rigtige museembryomodeller, for vi kan ikke følge hele processen fra start til slut så præcist. Så nu kan du bruge embryonale stamceller, hvor du kan eliminere det gen og finde ud af mere om udviklingsstadiet dette gen er vigtigt og for hvad. Du kan også fjerne disse gener på forskellige tidspunkter og se konsekvenserne. 

Den vil ikke kunne vokse og udvikle sig, som vi gør, men den kan give os vigtig indsigt i de brudstykker af livet, som i dette øjeblik er et totalt mysterium.

Vi kan også se på et bestemt miljøs eller bestemte metabolitters rolle. For eksempel rådes gravide kvinder til at tage folinsyre, da det hjælper neural udvikling. Men på hvilket tidspunkt er det præcist vigtigt, hvad gør det egentlig? 

Er der mulighed for bedre at forstå, hvorfor så mange graviditeter slutter meget tidligt, da disse modeller simulerer de samme tidlige udviklingsstadier? 

Ja absolut. Det er meget vigtigt at indse, at størstedelen af ​​graviditeter mislykkes på det tidspunkt, hvor vi ikke engang ved, at vi er gravide. De første to ugers udvikling er meget skrøbelige, fordi der er store milepæle, der skal nås på det rigtige tidspunkt. 

Først skal vi producere stamceller til disse tre væv, som jeg nævnte, to ekstraembryonale, en embryonale. Vi skal skabe dem på den rigtige måde, og så skal de væv interagere med hinanden. Men tiden betyder også noget. Du kan ikke forlænge graviditeten til f.eks. 15 måneder. Dette viser, at bestemte milepæle skal nås på bestemte tidspunkter.

Kun en stamcelletype bygger virkelig kroppen op, men de to andre er styrende kræfter, lidt ligesom en mor og far.

Så når disse udviklingsmæssige milepæle ikke sker korrekt, eller de er forsinkede eller opstår for tidligt, aborteres embryoner. Eller når kommunikationen mellem disse tre typer celler på en eller anden måde er unormal, eller slet ikke sker, igen, bliver embryoner aborteret. Det er derfor, så mange graviditeter mislykkes. Så nu, med disse modeller, er vi i stand til at se nærmere på, hvordan vi kan beskytte babyen i moderens krop. Det er håbet, og det er en meget vigtig motivation for mig. 

Jeg vil dog gerne understrege, at vi lige nu taler om syntetiske museembryomodeller. Men selvfølgelig er dette en slags prototype til at bygge tredimensionelle modeller af menneskelige embryoer, men selv da ville det ikke være et menneskeligt embryo. Det vil ikke kunne vokse og udvikle sig, som vi gør, men det kan give os vigtig indsigt i de brudstykker af livet, som i dette øjeblik er et totalt mysterium.

Så hvor er vi med menneskelige syntetiske embryomodeller eller endda dyrkning af in vitro menneskelige embryoner?

Så menneskelige embryomodeller er der endnu ikke. Der er endnu ikke en hel embryo-lignende struktur bygget af menneskelige stamceller, så vidt jeg ved. Da vi begyndte at bygge stamcelle-afledte museembryomodeller, spurgte mange mennesker, hvorfor vi ikke gør det med menneskelige stamceller, og jeg er sikker på, at mange af mine kolleger forsøger at bygge en lignende model ved hjælp af menneskelige stamceller. Men det er ikke trivielt. For det første udvikler menneskelige stamceller og musestamceller sig ikke på samme måde. De har brug for forskellige forhold for at blive vedligeholdt i kulturen. For virkelig at sikre, at vi ved, hvordan man gør det, vil musemodellen være en prototype. 

Ikke desto mindre er der mange mennesker, inklusive os, bruge menneskelige stamceller i kultur til at bygge tredimensionelle væv eller fragmenter af embryoner. Vi bruger dem til at forstå for eksempel, hvordan fosterhulen (den lukkede sæk, der indeholder fostervandet), dannes. Ville vi være i stand til at rette op på dens udvikling, når det går galt?

Men det er kun et fragment af det menneskelige embryo, en model på de tidlige stadier af implantation i livmodervæggen. Lige nu kan vi kun dyrke menneskelige embryoner indtil den såkaldte dag 14, dette er den grænse, hvor vi ikke kan passere. 

Oprettelse af embryo-lignende strukturer i laboratoriet

Det er fascinerende. Så hvordan laver du det syntetiske museembryo?

Den måde, vi bygger disse syntetiske embryomodeller på i vores laboratorium, er lidt unik. Vi udviklede denne tilgang ved at forstå, hvordan embryonet opbygger sig selv i det naturlige liv, og vi bruger erfaringerne fra embryoet til at efterligne denne proces i laboratoriet i en petriskål. 

Så vi bruger de tre typer stamceller. Vi forsøger at sætte dem sammen i de rigtige proportioner, skabe de rigtige omgivelser, så de tre celletyper, og de celler, der vil opstå fra dem, er glade og ønsker at kommunikere med hinanden. 

Det er det, der er vigtigt: at bruge tre typer celler – ikke én – fordi udvikling normalt sker gennem interaktioner mellem tre typer celler. Kun en stamcelletype bygger virkelig kroppen op, men de to andre er styrende kræfter, lidt ligesom en mor og far.

Jeg har aldrig beskrevet det sådan før, men du kunne tænke over det på denne måde, fordi disse to andre typer celler giver instruktioner og signalerer information, men de bygger også en slags hjem, hvor embryoet skal næres.

Lad os spole lidt tilbage. Dette område har gjort store fremskridt i de sidste par år. Kan du fortælle mig, hvad de virkelig vigtige pejlemærker har været i forhold til at gøre fremskridt hen imod opbygningen af ​​denne embryomodel?

Jeg må sige to fakta, der er velkendte. For det første er, at embryonale stamceller kan opretholdes i kultur og formere sig i kultur på ubestemt tid. Dette var opdagelsen af ​​Martin Evans, som fik Nobelprisen for det. Vi vidste, at hvis du tager et par af disse celler og sætter dem sammen med et embryo, ville de være i stand til at bidrage til voksent væv.

Så vi vidste, at stamceller har dette magiske potentiale. Men hvad vi ikke vidste, og hvad der var et gennembrud for omkring 10 år siden, var, om vi ville være i stand til at bygge embryoner fra disse celler udelukkende uden værtsfosteret. Det var selvfølgelig ikke lige pludseligt, det var trin for trin. Men måden, vi lærte, hvordan man gjorde, var ved først at observere, hvordan embryoet gør det.

Der er et udviklingsstadium, der er meget tidligt, kaldet embryoimplantationsstadiet, som vi ved meget lidt om, især for mennesker. De første par dages udvikling inden denne fase er ret godt gennemarbejdet. De tre typer celler, jeg talte om, opstår inden for de første par dage. 

[Disse] modeller er ikke kun vigtige for os for at forstå embryogenese, men også vigtige for at forstå tilblivelsen af ​​bestemte væv, der bygger vores voksne organer. Vi forsøger at identificere de grundlæggende regler, der skal overholdes.

Efter at disse tre typer celler er dannet, begynder de at tale med hinanden. Men hvordan de kommunikerer var ikke velkendt, fordi det er det tidspunkt, hvor embryoet invaderer moderens krop under den proces, der kaldes implantation. Vi kunne ikke efterligne denne proces in vitro, så vi kunne ikke observere den. Så vores første skridt var at udvikle en måde at dyrke ægte embryoner, mus og mennesker på gennem det stadie i laboratoriet.

Så snart vi var i stand til at opnå det, var vi i stand til at følge cellerne, mærke dem og spore dem for at identificere tidspunktet, hvor de formerer sig og interagerer med hinanden. Da vi fulgte disse begivenheder, indså vi, at nu vidste vi nok til at kunne efterligne disse begivenheder med stamceller, der repræsenterede de tre væv. 

Det var en rejse, og den første, vigtigste milepæl var at finde ud af, hvordan embryoet gør det. Især ved at indse, at embryoet tager instruktioner fra de to ekstraembryonale væv. Indtil nu, vi har bygget fem modeller ved at tilføje forskellige kombinationer af ekstraembryonale celler til de embryonale. Det første model blev udgivet i 2014, og den sidste model var lige udgivet.

Fortæl mig om dette næste skridt. Hvad er opnået med denne nye model i forhold til, hvor langt embryonerne udvikler sig, og hvad du kan se i dem? Og hvordan ser de ud sammenlignet med et befrugtet æg, der udvikler sig til et embryo?

Den sidste model udvikler sig nu indtil det øjeblik, hvor hovedet, hjertet og somitterne (segmenter langs kropsakserne) dannes. Dette er utroligt, fordi vi ikke var sikre på, om disse embryo-lignende strukturer ville være gode nok til at nå disse milepæle. Alle hjernens forfædre er der, og hjertestrukturen slår og pumper blod. 

Lektionerne fra det tidlige embryo kan også lære os, hvordan man forynger væv, fordi embryonale væv er unge væv.

Så hvor ligner de naturlige embryoner? De er meget ens, men ikke identiske. Dette er meget interessant, for så kan du følge udviklingen af ​​de modeller, der er næsten identiske, og dem, der ikke er, for at forstå de grundlæggende principper, som vi skal opfylde for at gøre en bestemt type væv eller organ perfekt.

Det er derfor, disse modeller ikke kun er vigtige for os for at forstå embryogenese, men også vigtige for at forstå tilblivelsen af ​​bestemte væv, der bygger vores voksne organer. Vi forsøger at identificere de grundlæggende regler, der skal opfyldes for at disse begivenheder kan gennemføres korrekt. Du kan begynde at regne ud, hvad der foregår, og da du tillader embryoet at bygge sig selv, kan du finde ud af mekanismerne for den proces, og hvornår de går galt.

Hvor syntetiske embryoner kan føre hen

Fortæl mig lidt mere om, hvad du personligt vil med disse modeller. Er der særlige spørgsmål eller udfordringer, som du ønsker at løse?

Mine største interesser er todelt. Nummer et er at forstå, hvordan livet skabes. Så jeg bruger denne model til at prøve virkelig at forstå denne mystiske fase af livet, når cellerne for første gang kommunikerer med hinanden for at bygge noget så komplekst som os selv. Men det er også det tidspunkt, hvor størstedelen af ​​graviditeter mislykkes. Hvis vi kan forstå dette, ville vi i fremtiden være i stand til at hjælpe med at forhindre disse fejl. Dette er vores håb.

Det er lidt ligesom, hvordan man bygger et hus, ikke? Du er ikke afhængig af byggestenene til at ordne sig selv.

Lektionerne fra det tidlige embryo kan også lære os, hvordan man forynger væv, fordi embryonale væv er unge væv. Så det lærer os om at bygge vores organer og opbygge væv. Forhåbentlig viden fra disse undersøgelser - trin for trin - vil blive brugt til transplantation af organer eller reparation af organer i vores voksne kroppe, når de svigter.

Er der eksisterende vejspærringer, enten tekniske eller i vores videnskabelige forståelse, som holder udviklingen og brugen af ​​disse modeller tilbage?

Ja, der er hovedsageligt omkring teknologien til at skabe de embryo-lignende strukturer. Når vi sætter disse tre typer stamceller sammen, er vi afhængige af kræfterne mellem dem for at skabe det rigtige embryo. Nogle gange går det godt, nogle gange går det ikke godt. Vi ser denne variation af strukturer. Så vi bliver nødt til at udvikle værktøjer til bedre at kontrollere disse begivenheder. 

For eksempel brugte jeg tid på at diskutere optogenetik med en kollega på denne konference, jeg deltager i lige nu. Ved hjælp af lys kan han stimulere bestemte reaktioner i cellen. Så kan vi bruge disse optogenetiske tilgange til at hjælpe os med at guide processen med selvorganisering? 

At guide processen på hvilken måde?

At udvikle specifikke begivenheder. For eksempel, når vi tænker på at skabe væv og organer, der kan erstatte beskadigede, skal vi for at gøre det effektivt forstå, hvordan vi kan konstruere dem. Det er lidt ligesom, hvordan man bygger et hus, ikke? Du er ikke afhængig af byggestenene til at ordne sig selv. Eller, hvis en bygning var mindre end perfekt, ville det være uacceptabelt. Vi vil gerne vejlede byggeprocessen for at give kvalitetskontrol. 

Så vi er ikke i stand til at være ingeniører eller arkitekter endnu. Vi forsøger i stedet at skabe et miljø, hvor embryoet kan bygge sig selv og forstå denne proces og følge den og hjælpe den eller forstyrre den. Men vi er endnu ikke i gang med vævsteknologi. Vævsteknik er meget, meget vigtigt, og det vil være fremtiden for organerstatninger. Så mange patienter venter på levertransplantationer eller andre organer, der svigter, og det er virkelig tragisk. Hvis vi kan skabe og reparere de organer ved at bruge den viden, der kommer fra vores studier, vil det være helt utroligt. Det, vi gør, og hvad mange af mine kolleger gør – såkaldt bioengineering af væv – er, hvor det skal hen i fremtiden.

Offentliggjort 30. august 2022