Vil ultrahøje dosishastigheder transformere strålebehandling i en FLASH?

FLASH-strålebehandling – levering af terapeutisk stråling ved ultrahøje dosishastigheder – er genstand for stor opmærksomhed fra forskere og læger verden over. Teknikken giver potentiale til at skåne sundt væv, mens den stadig effektivt dræber kræftceller, men der er stadig mange spørgsmål om, hvordan FLASH-effekten virker, hvordan man optimerer strålingslevering, og hvordan – og om – man bringer FLASH-behandling ind i klinikken.

Hot på hæle af FRPT 2022 konference i Barcelona, ​​Institut for Fysik var vært for et endagsmøde i London med titlen: Ultrahøj dosishastighed: Transformering af strålebehandling på et øjeblik? Talere ved begivenheden havde til formål at besvare nogle af ovenstående spørgsmål og opdatere publikum om den seneste FLASH-forskning i Storbritannien.

Hvad ved vi?

Dagens første talere var Bethany Rothwell fra University of Manchester og Mat Lowe fra Christie, som gav en introduktion til begrebet FLASH og forklarede, hvad vi i øjeblikket ved, og ikke ved, om teknikken. "Det store spørgsmål i FLASH er, hvorfor opstår spareeffekten, hvad er mekanismen?" sagde Rothwell.

Ved at se på rækken af ​​prækliniske undersøgelser udført til dato - som oprindeligt brugte elektronstråler, derefter flyttede over på protoner og fotoner og for nylig endda inkluderede kulstof- og heliumioner - bemærkede Rothwell, at eksperimenter viste forskellige niveauer af normalt vævssparing, med dosismodificerende faktorer, der spændte mellem ca. 1.1 og 1.8 og ingen tumormodificerende virkninger. Undersøgelser tyder også på, at høje doser på 10 Gy eller derover er nødvendige for at fremkalde FLASH, og at iltning spiller en vigtig rolle.

Med fokus på proton-baseret FLASH overvejede Lowe nogle af de praktiske overvejelser ved klinisk oversættelse. "Vi har betingelser for FLASH, som vi skal opfylde, men har også kliniske krav til at opfylde," forklarede han. Han beskrev nogle af implikationerne af at kræve høje dosishastigheder og potentielt have en dosistærskel at nå.

Til pencil-beam scanning, for eksempel, bruges en degraderer til at ændre energien af ​​protonstrålen; men den resulterende spredning og påkrævede kollimering kan påvirke den afgivne dosishastighed. Lowe påpegede, at FAST-01-forsøget – verdens første kliniske FLASH-forsøg i mennesker – brugte protoner i transmissionstilstand (hvor strålen passerer gennem patienten i stedet for at stoppe ved Bragg-toppen). "Vi har opgivet noget af overensstemmelsen for at opretholde en høj dosishastighed," forklarede han.

Lowe understregede, at protoner er en lovende modalitet til at levere FLASH, da udstyret allerede er velegnet til at generere høje dosishastigheder. Men det er nødvendigt nøje at overveje, om de nuværende planlægnings- og leveringsmetoder stadig er passende. Skal FLASH-strålebehandling gives i fraktioner, og hvor mange? Kunne vi levere bjælker fra forskellige retninger i hver fraktion? "Vi er nødt til at bygge videre på eksisterende kliniske procedurer, så vi ikke mister eksisterende fordele," sagde han. "Der er masser af arbejde at gøre."

Studier med elektroner

Kristoffer Petersson fortalte publikum om forskning i gang på University of Oxford. Han beskrev også nogle af udfordringerne ved at bringe FLASH til klinikken - herunder at definere de specifikke stråleparametre, der er nødvendige for at inducere FLASH og forstå de underliggende radiobiologiske mekanismer - og understregede behovet for flere prækliniske data.

Med henblik på dette mål bruger Oxford-teamet en dedikeret 6 MeV elektron lineær accelerator, som kan levere elektronstråler ved dosishastigheder fra få Gy/min op til adskillige kGy/s, til at udføre prækliniske FLASH eksperimenter. Petersson beskrev nogle eksempler på undersøgelser udført på systemet, herunder hel-abdomen bestråling af mus, der bekræftede FLASH-sparing af normalt tarmvæv. Undersøgelse af virkningen af ​​forskellige parametre på behandlingsresultatet viste, at selvom pulsstrukturen, der blev brugt til at levere FLASH, kunne have en effekt, er den vigtigste parameter den gennemsnitlige dosishastighed.

Ser vi længere frem, overvejer Petersson en anden tilgang. "Jeg tror, ​​at hvis FLASH skal have en stor indflydelse i klinikken, er vi nødt til at gå til megaspændingsfotonstråler," sagde han. Holdets nuværende opsætning muliggør FLASH med megaspændingsfotoner, med FLASH-dosishastigheder opnået i dybder fra 0 til 15 mm. En ny triodepistolinstallation vil muliggøre højere og mere fleksibel output, bemærkede han.

Responsovervågning

Andre talere på mødet var bl.a David Fernandez-Antoran fra University of Cambridge, som beskrev en innovativ vitro 3D kultursystem til analyse af kort- og langsigtede reaktioner på FLASH-behandling. Kendt som epithelioider, kan disse 3D-kulturer skabes fra forskellige celler, herunder kræft og normalt muse- og humane epitelvæv, og kan opretholdes i årelange tidsperioder. Fernandez-Antoran arbejder sammen med teamet på Manchester University for at teste virkningen af ​​proton FLASH-bestråling på prøverne.

Anna Subiel og Russell Thomas fra Storbritannien Nationalt fysisk laboratorium fortalte de delegerede om NPLs nylige udvikling af verdens første bærbare primære standardkalorimeter til absolut dosimetri af protonstråler. Kalorimetre har fordel af at være uafhængige af dosishastighed og lineære med dosis i det ultrahøje dosishastighedsområde, hvilket gør dem ideelle til at måle højdosis, kortvarige dosisleveringer såsom FLASH. Faktisk, som Subiel forklarede, blev NPL primære standard protonkalorimeter med succes brugt i FLASH protonstrålen på Cincinnati Children's Hospital før starten af ​​det kliniske FAST-01 forsøg.

Elise Konradsson fra Lunds Universitet i Sverige talte om brugen af ​​FLASH-strålebehandling til at behandle kæledyr med spontane kræftformer. "Vi ønskede at validere FLASH i et klinisk relevant set-up, så vi startede et samarbejde om at behandle veterinærpatienter," forklarede hun og bemærkede, at hunde kan behandles med lignende strålingskvaliteter og feltstørrelser som mennesker. Hun påpegede de dobbelte fordele ved denne tilgang: Patienterne modtager avanceret diagnostik og behandling, mens forskerne får nyttig klinisk information.

Lund-teamet bruger en modificeret linac til at levere 10 MeV elektronstråler ved dosishastigheder på mere end 400 Gy/s. Konradsson beskrev et dosiseskaleringsforsøg i hundekræftpatienter, hvor der blev brugt en enkelt fraktion af FLASH, som konkluderede, at fremgangsmåden var gennemførlig og sikker, med respons hos de fleste patienter og en maksimal tolereret dosis på 35 Gy.

Konradsson beskrev også brugen af ​​overfladestyret strålebehandling til bevægelsesstyring under FLASH-behandling af hundepatienter. "Jeg tror virkelig, at veterinærpatienter kan hjælpe os med at lukke den translationelle kløft," sagde hun til publikum.

Ind i klinikken?

Dagen blev afsluttet med en debat, der undersøgte, om FLASH er klar til klinikken. Den første taler, Ran Mackay fra The Christie, mener ikke, at det er det. Han fortalte publikum, at han havde deltaget i FRPT 2022 i håb om at forstå mekanismerne bag FLASH - men faktisk kom tilbage med en "top 10" af potentielle muligheder, lige fra frie radikaler rekombination til DNA-skader, reaktive oxygenarter til effekten af ​​lokal oxygen forbrug. "Så kan du levere FLASH-strålebehandling med al denne usikkerhed om FLASH-mekanismer?" spurgte han.

Mens FLASH er blevet ordineret til patienter, herunder behandling af en enkelt patient med hudkræft og FAST-01 proton FLASH forsøget med knoglemetastaser, bemærkede Mackay, at "disse er ret sikre udgangspunkter".

Mackay hævdede, at det i øjeblikket ikke er klart, hvordan man ordinerer et kursus med effektiv FLASH-strålebehandling, og vi forstår ikke nok om den dosishastighed, der kræves for at inducere FLASH eller de nøgleparametre, der skal optimeres i en behandlingsplan. Med så mange spørgsmål tilbage, spurgte han, om vi er klar til at gå over til recepter, der er afhængige af FLASH til normal vævssparing. "Vi skal være forsigtige med, hvordan vi bevæger os fremad til en bredere anvendelse af FLASH-strålebehandling," sagde han.

Et andet problem er manglen på relevante behandlingsmaskiner uden CE-mærket klinisk udstyr til levering af FLASH. "Vi kan kun levere under en fritagelse for undersøgelsesudstyr givet i USA for én producents protonmaskiner," sagde Mackay. Han påpegede også, at der i øjeblikket ikke er nogen måde at verificere FLASH-levering på in vivo. "I virkeligheden leverer vi en høj dosishastighed og håber at fremkalde FLASH," forklarede han. "Men der er intet i FAST-01, der viser bevis for, at vi leverede FLASH, vi håber, at FLASH bliver fremkaldt, men har ingen beviser."

Fotoner, protoner eller elektroner: hvad vil bringe FLASH-strålebehandling til klinikken?

At argumentere for, at FLASH er klar til klinikken var Ricky Sharma fra Varian og University College London, som tidligere havde fortalt de delegerede om FAST-01 og FAST-02 kliniske forsøg.

Sharma foreslog, at selvom vi måske ikke kender de nøjagtige mekanismer bag FLASH, er det måske ikke en nødvendighed at forstå dette fuldt ud før tidlig implementering. Bekymringer vedrørende risici for forsøgspatienter vil blive behandlet af regulerende organer, sagde han og påpegede, at kliniske forsøg allerede har modtaget myndighedsgodkendelse, og at langsigtet opfølgning er indbygget i disse undersøgelser. Han bemærkede, at mere end 200 prækliniske undersøgelser er blevet offentliggjort, herunder peer-reviewede artikler i højtydende tidsskrifter. Ingen af ​​disse undersøgelser viste, at FLASH kan risikere at spare på tumorer.

“Så er FLASH klar til klinikken? Jeg vil påstå, at den allerede er på klinikken,” konkluderede Sharma. "Er det klar til CE- eller FDA-godkendelse? Nej det er ikke. Men det er klar til kliniske forsøg, de første skridt er allerede taget."

Og publikum var enige med Sharma, med en håndsoprækning, der konkluderede, at FLASH faktisk er klar til klinikken. En passende afslutning på en meget informativ dag.