'Living Drug' CAR T påtager sig nogle af menneskehedens værste medicinske plager

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

Spørg en kræftforsker, hvad årtiets banebrydende behandling er, og de vil fortælle dig, at CAR T tager kronen.

Terapien genmanipulerer en persons egne immunceller og gør dem til supersoldater, der jager kræftblodceller. Med forbløffende hastighed har flere CAR T-terapier blevet godkendt af FDA for tidligere ubehandlede blodkræftformer. Indtil videre er over 15,000 patienter blevet behandlet med terapien.

For Dr. Carl June, en pioner inden for teknologien ved University of Pennsylvania, ridser vi kun i overfladen af CAR T's potentiale.

I en perspektiv artikel udgivet i Natur i denne uge lagde June og kollegerne en vej frem.

CAR T-terapi tager udgangspunkt i det naturlige "dræberinstinkt" i en type immuncelle, kaldet en T-celle, og dirigerer den til et bestemt mål - for eksempel blodkræftceller. Men med omhyggeligt redesign kan CAR T-terapi gensplejses til at tackle en lang række af menneskehedens mest fremtrædende medicinske fjender: autoimmune sygdomme, astma og hjerte, lever- og nyresygdomme forårsaget af stadig mere stivnede muskler.

Endnu mere spændende, CAR T kan hjælpe med at rense ældende "zombie"-celler, som er forbundet med aldersrelaterede sygdomme, eller bekæmpe HIV og andre virale infektionssygdomme.

"Vi er kun begyndt at indse det fulde potentiale af dette levende stof," sagde forfatterne.

Hvad er CAR T igen?

CAR T står for "kimerisk antigenreceptor T-terapi". Jeg kan godt lide at tænke på det som et Mr. Potato Head med plug-and-play-dele.

Kerne "kartoffel" er immun-T-cellen, en familie af celler, der normalt undersøger vores kroppe for at opsøge og ødelægge angribere såsom kræft eller infektioner. Tilføj hertil CAR "dele": gensplejsede protein-"kroge", der kan gribe fat i et specifikt protein på en syg celle.

CAR T blev først udviklet til at bekæmpe HIV - med svage resultater - men det steg frem for sin effektivitet til behandling af blodkræft. Sådan går det normalt: en patients T-celler isoleres fra en blodprøve og forbedres genetisk med CAR-proteinkonstruktioner i laboratoriet. Efter at være blevet infunderet tilbage i kroppen, undviger supersoldaterne tumorcellernes forsvar, med en enkelt konstrueret celle, der dræber hundredvis, hvis ikke tusindvis af kræftfjender.

CAR T er virkelig "en ny søjle i terapi," sagde forfatterne. Med T-celler involveret i andre sygdomme, kan terapien gøre mere?

En solid kamp

Det første skridt til at udvide CAR T ud over blodkræft er rettet mod solide kræftformer – tænk på bugspytkirtel, bryst, tyktarm og andre. Desværre har resultaterne "stort set været skuffende" i flere kliniske forsøg indtil videre, sagde forfatterne.

Men af disse fiaskoer har vi lært tonsvis. I modsætning til blodkræft bygger solide tumorer en lokal biologisk "fæstning" og pumper kemikalier ud, der holder T-celler i skak og dæmper deres destruktive aktivitet. En idé til at hjælpe dem med at bryde igennem er direkte at injicere CAR T-celler i tumorer. En anden er at bruge CRISPR til at udstyre CAR T-celler med en genetisk profil – tilføjelse eller sletning af bestemte gener – der unddrager sig disse forsvar.

Desværre er der stadig andre barrierer. Solide tumorer er ofte sammensat af et amalgam af celler, hver med sit særskilte fingeraftryk af overfladeproteiner. Dette gør det svært for et enkelt CAR T-design at jage alle kræftceller. Nogle protein-targets, kaldet antigener, prikker også ydersiden af raske celler, hvilket forårsager sideskader.

Så er der chancen for at sætte gang i en immunorkan. Her udvider CAR T-celler sig hurtigt inde i kroppen for at bekæmpe deres kræftmål, men driver igen kroppens immunsystem i krisetilstand - en tilstand kaldet "cytokinfrigivelsessyndrom". Slutresultatet kan være ødelæggende med feber, et hurtigt blodtryksfald og endda multiorgansvigt.

Som med enhver anden medicin er dosering nøglen. En potentiel måde at undgå immunoverdrive på er at give T-celler et tidsbegrænset boost. I stedet for at tilføje CAR direkte i en celles genetiske kode, der permanent transformerer dem til CAR T-supersoldater, er en løsning at bruge mRNA - "oversætteren" af gener. Slutresultatet er det samme, hvor cellen er egnet til handling med sine nye CAR-proteiner. Men i modsætning til genetiske inserts er mRNA midlertidigt, hvilket betyder, at CAR T-celler kan kaste deres supersoldaterpersonligheder og vende tilbage til deres sædvanlige T-celleidentitet - hvilket igen giver immunsystemet mulighed for at falde til ro.

Et ekspanderende univers

Solide kræftformer er svære at knække, men den gode nyhed er, at deres forsvar ikke eksisterer for andre sygdomme. For eksempel har autoimmune lidelser, diabetes, hjertemuskelafstivning eller zombieceller generelt ikke en beskyttende fæstning, hvilket betyder, at det er lettere for CAR T at tunnelere ind og bevare deres dræberaktivitet. I modsætning til kræftformer - berygtet for deres evne til at mutere - har disse sygdomme ofte en stabil genetisk profil, så CAR'er kan bevare deres effektivitet.

Indtil videre er den mest lovende brug af CAR T uden for kræft til autoimmune sygdomme.

Tilbage i 2022, et lille klinisk forsøg med patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) - en livstruende autoimmun lidelse - fandt ud af, at CAR T-celler hurtigt udvidede sig i deres kroppe og lindrede symptomer.

SLE er den mest almindelige type lupus. Her fører kroppens immunsystem krig mod sit eget væv. Hovedsynderen er en anden type immuncelle, kaldet en B-celle, som normalt producerer antistoffer til at bekæmpe infektioner. Ved autoimmune sygdomme forveksler B-celler at være ven for fjende, idet de mærker sundt væv – hjerte, lunge, nyrer – som mål for eliminering.

Efter CA T-behandling var ingen af de fem personer i forsøget længere afhængige af deres daglige immunsuppressive medicin. Overraskende nok vendte deres B-celler tilbage et par måneder senere, men uden symptomer eller skader på deres organer.

I en anden Bevis for koncept, brugte et hold CAR T til en patient med anti-syntetase syndrom, en autoimmun sygdom, der ødelægger lunger og muskler og forårsager gigt. Tre måneder senere blev patientens muskler forbedret sammen med mindre betændelse i lungerne.

Forskere er eksperimenterer nu med CAR T i musemodeller af svær astma, hvor cellerne beskytter mod alvorlige anfald, der varer længe efter selve behandlingen. Andre indsatser er at tackle autoimmune sygdomme, såsom leddegigt og multipel sklerose, som påvirker den beskyttende kappe omkring nerver.

Selvom de er lovende, skelner de nuværende CAR T-konfigurationer ikke mellem sunde eller syge B-celler. Flere bestræbelser optimerer CAR "kroge" til specifikt at målrette mod skadelige. En undersøgelse hos mus for hæmofili - en blødningssygdom - fandt ud af, at de nyere designs efterlod sunde B-celler alene. Kliniske forsøg til afprøvning af designet er i gang.

Det vilde vesten

Det er her, CAR T bliver virkelig eksperimenterende.

Tag hjertefibrose - stivning af hjertemuskler - som kan ske efter skade eller kronisk sygdom eller under aldring og i sidste ende fører til hjertesvigt. Der er få behandlingsmuligheder.

I et proof of concept, et studie sidste år fandt ud af, at direkte omprogrammering af T-celler inde i musenes kroppe ved hjælp af mRNA vendte arvæv i deres hjerter efter en enkelt injektion. Fibrose sker ikke kun med hjerter. Lever, nyrer, lunger og muskler lider også af lignende stivhed, hvilket gør dem til ideelle mål for CAR T-terapi.

"Med mangel på behandlinger rettet mod fibrose kan CAR T-celler give en potent og selektiv måde at behandle sådanne sygdomme på," sagde forfatterne.

Men den måske mest vovede brug af CAR T-terapi er at ødelægge ældende "zombie"-celler. Selvom de er i live, opfylder disse celler ikke deres normale pligter, de pumper i stedet en kadre af giftige molekyler ud i deres omgivelser. Tons of bevismateriale viser at fjernelse af disse celler med kemikalier eller genteknologi øger sundheden, men med varierende effektivitet.

Her er hvor CAR T kan hjælpe. Ældrende celler har specifikke antigener, hvilket gør dem til perfekte mål for terapien. En undersøgelse at behandlede mus med lungekræft og leversygdom fandt ud af, at fjernelse af zombieceller forlængede livet.

Konklusion? CAR T-celler ekspanderer hurtigt ud over onkologi. Der er fortsat vejspærringer: terapien er meget dyr og potentielt farlig for at udløse immunstorme. Vi ved endnu ikke, om cellerne kan beskadige - eller forynge - sundt væv, når de navigerer i kroppen.

Men for forfatterne går vi ind i det næste kapitel af en transformativ behandling. "De teoretiske anvendelser er enorme, og platformen er kraftfuld ... vi er kun begyndt at realisere det fulde potentiale af dette levende stof."

Billede Credit: labden / Shutterstock.com