Genekspression er stramt reguleret, med mange gener, der udviser cellespecifik lyddæmpning, når deres proteinprodukt forstyrrer normal cellulær funktion. Ikke-kodende elementer styrer i vid udstrækning denne tavshed, og deres forstyrrelse kan forårsage menneskelig sygdom.
En region af genomet, der har fået lidt opmærksomhed i medicinsk genetik, er blevet kilden til en sjælden sygdom. En gruppe ved University of Exeter har opdaget genetiske ændringer i et område, der regulerer genomets funktion ved at tænde eller slukke for gener. Som et resultat har de fundet en nøgle, der kan hjælpe med at identificere yderligere årsager til ualmindelige sygdomme.
Denne forskning er et meget usædvanligt eksempel på en sygdom forårsaget af mutationer ud over exome, det område af genomet, der koder for gener. Et gen kaldet HK1, der normalt ikke spiller nogen rolle i det relevante kropsvæv, i dette tilfælde bugspytkirtlen, har for første gang vist sig at være påvirket af ændringer.
Forskeres søgen efter en genetisk årsag til Medfødt hyperinsulinisme tog en mere kompleks vej. I modsætning til diabetes resulterer denne tilstand i, at babyers bugspytkirtel udskiller for meget insulin. Babyer kan blive født meget store og opleve lavt blodsukker-relaterede problemer. Hvis sygdommen ikke behandles korrekt, kan hjernen løbe tør for essentielle næringsstoffer, hvilket resulterer i indlæringsvanskeligheder eller endda død.
Holdet ledet af Dr. Sarah Flanagan ved University of Exeter har givet svar og låst op for en ny måde at undersøge årsagerne til mange undvigende sjældne sygdomme.
Dr. Flanagan forklarede: "Vi har kæmpet for at bestemme, hvad der foregår i disse 50 procent af babyer uden kendt genetisk årsag til medfødt hyperinsulinisme. Vi har ledt efter defekter i gener i årevis, men det forblev frustrerende uhåndgribeligt."
Forskere brugte avanceret teknologi til at sekvensere genomerne fra 17 personer med medfødt hyperinsulinisme. De fandt ud af, at de genetiske varianter, der forårsagede sygdommen, ikke forekom i et protein, men inden for en 'regulatorisk switch', som er vigtig for at tænde og slukke for et protein i bugspytkirtlen.
Patienter med medfødt hyperinsulinisme fik deres bugspytkirtels HK1 tændt på grund af genetiske variationer. Normalt slukker bugspytkirtlen det gen, der får insulin til at blive genereret, selv når blodsukker niveauer er lave. Forskerne opdagede dog, at den var aktiv, hvilket betød, at den forsøgte at sænke blodsukkeret til risikable niveauer. Denne idé blev understøttet ved at undersøge en særlig samling af bugspytkirtelvæv.
Dr. Flanagan sagde, ”Det er utrolig vigtigt at kunne give svar til forældre, der har været desperate efter at kende årsagen til deres barns tilstand. Nu hvor HK1-varianterne er blevet opdaget, ville rutinemæssig genomsekventering hos syge børn være den perfekte metode til at opdage dem ved klinisk diagnose, hvilket giver mulighed for forbedrede resultater. Disse resultater baner også vejen for forbedret behandling af denne tilstand med udvikling af lægemidler, der hæmmer HK1, og dermed insulinproduktion, der er en reel mulighed."
"Endnu mere spændende er potentialet for denne tilgang til at låse op for årsager til andre genetiske tilstande. Vi ved nu, at vi er nødt til at se på tværs af hele genomet for at finde genetiske ændringer, der kan påvirke regulatoriske switches. Vi skal fokusere på de slukkede proteiner i det sygdomsrelevante organvæv og undersøge, hvordan og hvorfor de slukkes. Den tilgang kunne hurtigt fremme genetik og give svar og bedre behandlinger."
Journal Reference:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Ikke-kodende varianter, der forstyrrer et vævsspecifikt regulatorisk element i HK1, forårsager medfødt hyperinsulinisme. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
