Sie sind im Urlaub Ihres Lebens in Kenia und durchqueren die Savanne auf einer Safari, während der Reiseleiter Ihnen Elefanten zu Ihrer Rechten und Löwen zu Ihrer Linken zeigt. Jahre später betritt man ein Blumengeschäft in seiner Heimatstadt und riecht so etwas wie die Blumen der Schakalbeerbäume, die die Landschaft übersäten. Wenn Sie die Augen schließen, verschwindet der Laden und Sie sitzen wieder im Land Rover. Tief einatmend lächelst du über die glückliche Erinnerung.
Jetzt spulen wir zurück. Sie sind im Urlaub Ihres Lebens in Kenia und durchqueren die Savanne auf einer Safari, während der Reiseleiter Ihnen Elefanten zu Ihrer Rechten und Löwen zu Ihrer Linken zeigt. Aus dem Augenwinkel bemerken Sie ein Nashorn, das dem Fahrzeug folgt. Plötzlich sprintet es auf dich zu und der Reiseleiter schreit dem Fahrer zu, er solle Gas geben. Mit Ihrem Adrenalinspiegel denken Sie: „So werde ich sterben.“ Wenn Sie Jahre später ein Blumengeschäft betreten, lässt Sie der süße Blumenduft schaudern.
„Ihr Gehirn verbindet den Geruch im Wesentlichen mit positiven oder negativen Gefühlen“, sagte er Ha Li, ein Postdoktorand am Salk Institute for Biological Studies in Kalifornien. Diese Gefühle sind nicht nur mit der Erinnerung verbunden; sie sind ein Teil davon: Das Gehirn weist Informationen eine emotionale „Wertigkeit“ zu, wenn es sie kodiert, und speichert Erfahrungen als gute oder schlechte Erinnerungen.
Und jetzt wissen wir, wie das Gehirn das macht. Als Li und sein Team vor kurzem berichtet in Natur, wird der Unterschied zwischen Erinnerungen, die ein Lächeln hervorrufen, und solchen, die Schauder hervorrufen, durch ein kleines Peptidmolekül namens Neurotensin hergestellt. Sie fanden heraus, dass Neuronen ihre Freisetzung von Neurotensin anpassen, wenn das Gehirn neue Erfahrungen im Moment beurteilt, und diese Verschiebung die eingehenden Informationen über verschiedene neuronale Bahnen sendet, um entweder als positive oder negative Erinnerungen kodiert zu werden.
Die Entdeckung deutet darauf hin, dass das Gehirn bei der Erstellung von Erinnerungen möglicherweise dazu neigt, sich ängstlich an Dinge zu erinnern – eine evolutionäre Eigenart, die möglicherweise dazu beigetragen hat, unsere Vorfahren vorsichtig zu halten.
Die Ergebnisse "geben uns signifikante Einblicke in den Umgang mit widersprüchlichen Emotionen", heißt es Tomas Ryan, ein Neurowissenschaftler am Trinity College Dublin, der nicht an der Studie beteiligt war. Es „hat mein eigenes Denken wirklich herausgefordert, wie weit wir ein molekulares Verständnis der Gehirnschaltkreise vorantreiben können.“
Es eröffnet auch Möglichkeiten, die biologischen Grundlagen von Angst, Sucht und anderen neuropsychiatrischen Zuständen zu untersuchen, die manchmal auftreten können, wenn Störungen im Mechanismus zu „zu viel negativer Verarbeitung“ führen, sagte Li. Theoretisch könnte die Behandlung des Mechanismus durch neuartige Medikamente ein Weg zur Behandlung sein.
„Dies ist wirklich eine außergewöhnliche Studie“, die einen tiefgreifenden Einfluss auf psychiatrische Konzepte über Angst und Angst haben wird, sagte er Wen Li, ein außerordentlicher Professor an der Florida State University, der die Biologie von Angststörungen studiert und nicht an der Studie beteiligt war.
Gefährliche Beeren
Neurowissenschaftler sind noch weit davon entfernt, genau zu verstehen, wie unser Gehirn Erinnerungen kodiert und sich daran erinnert – oder sie übrigens vergisst. Die Valenzzuweisung wird dennoch als wesentlicher Teil des Prozesses zur Bildung emotional aufgeladener Erinnerungen angesehen.
Die Fähigkeit des Gehirns, Umweltreize und Erfahrungen als gute oder schlechte Erinnerungen aufzuzeichnen, ist überlebenswichtig. Wenn uns das Essen einer Beere sehr krank macht, meiden wir diese Beere und alles, was danach so aussieht, instinktiv. Wenn das Essen einer Beere köstliche Befriedigung bringt, suchen wir vielleicht nach mehr. „Um sich fragen zu können, ob man sich einem Reiz oder einem Objekt nähern oder es vermeiden soll, muss man wissen, ob das Ding gut oder schlecht ist“, sagte Hao Li.
Erinnerungen, die unterschiedliche Ideen verbinden – wie „Beere“ und „Krankheit“ oder „Genuss“ – werden als assoziative Erinnerungen bezeichnet und sind oft emotional aufgeladen. Sie bilden sich in einer winzigen mandelförmigen Region des Gehirns, die Amygdala genannt wird. Obwohl traditionell als „Angstzentrum“ des Gehirns bekannt, reagiert die Amygdala auch auf Freude und andere Emotionen.
Ein Teil der Amygdala, der basolaterale Komplex, verbindet Reize in der Umgebung mit positiven oder negativen Ergebnissen. Aber es war nicht klar, wie es das macht, bis vor einigen Jahren, als eine Gruppe am Massachusetts Institute of Technology von dem Neurowissenschaftler geleitet wurde Kay Tye entdeckten etwas Bemerkenswertes in der basolateralen Amygdala von Mäusen, was sie berichtet in Natur in 2015 und in Neuron .
Tye und ihr Team spähten in die basolaterale Amygdala von Mäusen, die lernten, ein Geräusch entweder mit Zuckerwasser oder einem leichten Elektroschock zu assoziieren, und stellten fest, dass sich in jedem Fall die Verbindungen zu einer anderen Gruppe von Neuronen verstärkten. Als die Forscher später den Mäusen den Ton vorspielten, wurden die Neuronen, die durch die erlernte Belohnung oder Bestrafung gestärkt worden waren, aktiver, was ihre Beteiligung an der damit verbundenen Erinnerung demonstrierte.
Aber Tyes Team konnte nicht sagen, was die Informationen zu der richtigen Gruppe von Neuronen lenkte. Was fungierte als Switch-Operator?
Dopamin, ein Neurotransmitter, von dem bekannt ist, dass er beim Lernen von Belohnung und Bestrafung wichtig ist, war die offensichtliche Antwort. Aber a 2019 Studie zeigten, dass dieses „Wohlfühl“-Molekül zwar Emotionen in Erinnerungen codieren konnte, aber der Emotion keinen positiven oder negativen Wert zuordnen konnte.
Also begann das Team, die Gene zu untersuchen, die in den beiden Bereichen exprimiert werden, in denen sich positive und negative Erinnerungen bilden, und die Ergebnisse lenkten ihre Aufmerksamkeit auf Neuropeptide, kleine multifunktionale Proteine, die langsam und stetig synaptische Verbindungen zwischen Neuronen stärken können. Sie fanden heraus, dass ein Satz von Amygdala-Neuronen mehr Rezeptoren für Neurotensin hatte als der andere.
Dieser Befund war ermutigend, da frühere Arbeiten gezeigt hatten, dass Neurotensin, ein mageres Molekül mit einer Länge von nur 13 Aminosäuren, an der Verarbeitung von Belohnung und Bestrafung, einschließlich der Angstreaktion, beteiligt ist. Tyes Team wollte herausfinden, was passieren würde, wenn sie die Menge an Neurotensin im Gehirn von Mäusen verändern würden.
Winziges Molekül mit großer Persönlichkeit
Was folgte, waren Jahre der chirurgischen und genetischen Manipulation von Mausneuronen und der Aufzeichnung der daraus resultierenden Verhaltensweisen. „Als ich mit meiner Promotion fertig war, hatte ich mindestens 1,000 Operationen durchgeführt“, sagte er Praneeth Namburi, ein Autor beider Papiere und der Leiter des 2015.
Während dieser Zeit verlegte Tye ihr wachsendes Labor landesweit vom MIT zum Salk Institute. Namburi blieb am MIT – er untersucht jetzt, wie Tänzer und Sportler Emotionen in ihren Bewegungen darstellen – und Hao Li kam als Postdoc zu Tyes Labor, um Namburis Notizen aufzugreifen. Das Projekt wurde durch die Pandemie weiter ins Stocken geraten, aber Hao Li hielt es am Laufen, indem er den Status eines wesentlichen Personals beantragte und im Grunde in das Labor zog, manchmal sogar dort schlief. „Ich weiß nicht, wie er so motiviert geblieben ist“, sagte Tye.
Die Forscher wussten, dass die Neuronen in der Amygdala kein Neurotensin produzieren, also mussten sie zuerst herausfinden, woher das Peptid kam. Als sie das Gehirn scannten, fanden sie Neuronen im Thalamus, die viel Neurotensin produzierten und ihre langen Axone in die Amygdala stießen.
Tyes Team brachte den Mäusen dann bei, einen Ton entweder mit einem Leckerbissen oder einem Schock zu assoziieren. Sie fanden heraus, dass der Neurotensinspiegel in der Amygdala nach dem Belohnungslernen ansteigt und nach dem Bestrafungslernen abfällt. Durch die genetische Veränderung der Thalamusneuronen der Mäuse konnten sie steuern, wie und wann die Neuronen Neurotensin freisetzen. Die Aktivierung der Neuronen, die Neurotensin in die Amygdala freigesetzt haben, förderte das Belohnungslernen, während das Ausschalten der Neurotensin-Gene das Bestrafungslernen verstärkte.
Sie entdeckten auch, dass die Zuordnung von Valenzen zu Umweltreizen aktive Verhaltensreaktionen auf sie fördert. Als die Forscher die Amygdala daran hinderten, Informationen über positive oder negative Valenz zu erhalten, indem sie die Neuronen des Thalamus ausschalteten, sammelten die Mäuse langsamer Belohnungen; In bedrohlichen Situationen erstarrten die Mäuse, anstatt wegzulaufen.
Was also deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Ihr Valenzzuordnungssystem zusammenbrechen würde – während ein wütendes Nashorn Sie zum Beispiel angreift? „Es würde dich nur ein bisschen interessieren“, sagte Tye. Ihre Gleichgültigkeit im Moment würde in der Erinnerung festgehalten werden. Und wenn Sie sich später im Leben in einer ähnlichen Situation befinden, würde Ihre Erinnerung Sie nicht dazu inspirieren, dringend zu versuchen, zu fliehen, fügte sie hinzu.
Die Wahrscheinlichkeit, dass ein ganzer Gehirnkreislauf abschaltet, ist jedoch gering, sagte Jeffrey Tasker, Professor am Gehirninstitut der Tulane University. Es ist wahrscheinlicher, dass Mutationen oder andere Probleme den Mechanismus einfach daran hindern würden, gut zu funktionieren, anstatt die Wertigkeit umzukehren. „Es würde mir schwer fallen, eine Situation zu sehen, in der jemand einen angreifenden Tiger mit einer Liebesannäherung verwechseln würde“, sagte er.
Hao Li stimmte zu und stellte fest, dass das Gehirn wahrscheinlich über Rückfallmechanismen verfügt, die eingreifen würden, um Belohnungen und Bestrafungen zu verstärken, selbst wenn das primäre Valenzsystem versagt. Dies wäre eine interessante Frage, die in zukünftigen Arbeiten verfolgt werden könnte, fügte er hinzu.
Eine Möglichkeit, Defekte im Valenzsystem zu untersuchen, so Tasker, könnte darin bestehen, die sehr seltenen Menschen zu untersuchen, die nicht berichten, dass sie Angst haben, selbst in Situationen, die routinemäßig als erschreckend beurteilt werden. Verschiedene ungewöhnliche Zustände und Verletzungen können diesen Effekt haben, wie z. B. das Urbach-Wiethe-Syndrom, das dazu führen kann, dass sich Kalziumablagerungen in der Amygdala bilden und die Angstreaktion dämpfen.
Das Gehirn ist ein Pessimist
Die Ergebnisse sind „ziemlich groß, um unser Verständnis und Denken über den Angstkreislauf und die Rolle der Amygdala voranzutreiben“, sagte Wen Li. Wir lernen mehr über Chemikalien wie Neurotensin, die weniger bekannt sind als Dopamin, aber eine entscheidende Rolle im Gehirn spielen, fügte sie hinzu.
Die Arbeit weist auf die Möglichkeit hin, dass das Gehirn standardmäßig pessimistisch ist, sagte Hao Li. Das Gehirn muss Neurotensin herstellen und freisetzen, um etwas über Belohnungen zu lernen; Das Lernen über Strafen erfordert weniger Arbeit.
Ein weiterer Beweis für diese Verzerrung ergibt sich aus der Reaktion der Mäuse, als sie zum ersten Mal in Lernsituationen gebracht wurden. Bevor sie wussten, ob die neuen Assoziationen positiv oder negativ sein würden, nahm die Freisetzung von Neurotensin aus ihren Thalamusneuronen ab. Die Forscher spekulieren, dass neuen Reizen automatisch eine negativere Wertigkeit zugewiesen wird, bis ihr Kontext sicherer ist und sie einlösen kann.
„Man reagiert eher auf negative Erfahrungen als auf positive Erfahrungen“, sagte Hao Li. Wenn Sie fast von einem Auto angefahren werden, werden Sie sich wahrscheinlich sehr lange daran erinnern, aber wenn Sie etwas Leckeres essen, wird diese Erinnerung wahrscheinlich in ein paar Tagen verblassen.
Ryan ist vorsichtiger, solche Interpretationen auf Menschen auszudehnen. „Wir haben es mit Labormäusen zu tun, die in sehr, sehr ärmlichen Umgebungen aufwachsen und einen ganz besonderen genetischen Hintergrund haben“, sagte er.
Dennoch, sagte er, wäre es interessant, in zukünftigen Experimenten festzustellen, ob Angst der tatsächliche Grundzustand des menschlichen Gehirns ist – und ob das für verschiedene Arten oder sogar für Individuen mit unterschiedlichen Lebenserfahrungen und Stressniveaus unterschiedlich ist.
Die Ergebnisse sind auch ein großartiges Beispiel dafür, wie integriert das Gehirn ist, sagte Wen Li: Die Amygdala braucht den Thalamus, und der Thalamus braucht wahrscheinlich Signale von anderswo. Es wäre interessant zu wissen, welche Neuronen im Gehirn dem Thalamus Signale zuführen, sagte sie.
A aktuellen Studie veröffentlicht Nature Communications veröffentlicht fanden heraus, dass eine einzelne Angsterinnerung in mehr als einer Region des Gehirns kodiert sein kann. Welche Schaltungen beteiligt sind, hängt wahrscheinlich vom Speicher ab. Zum Beispiel ist Neurotensin wahrscheinlich weniger entscheidend für die Kodierung von Erinnerungen, die nicht mit vielen Emotionen verbunden sind, wie zum Beispiel die „deklarativen“ Erinnerungen, die sich bilden, wenn Sie Vokabeln lernen.
Für Tasker war die eindeutige Beziehung, die Tyes Studie zwischen einem einzelnen Molekül, einer Funktion und einem Verhalten fand, sehr beeindruckend. „Es ist selten, eine Eins-zu-Eins-Beziehung zwischen einem Signal und einem Verhalten oder einer Schaltung und einer Funktion zu finden“, sagte Tasker.
Neuropsychiatrische Ziele
Die klare Rolle von Neurotensin und den Thalamusneuronen bei der Zuweisung von Valenzen könnte sie zu idealen Zielen für Medikamente machen, die auf die Behandlung neuropsychiatrischer Störungen abzielen. Theoretisch könnten Sie die Krankheit behandeln, wenn Sie die Valenzzuordnung korrigieren können, sagte Hao Li.
Es ist nicht klar, ob Therapeutika, die auf Neurotensin abzielen, die Wertigkeit einer bereits gebildeten Erinnerung verändern könnten. Aber das ist die Hoffnung, sagte Namburi.
Pharmakologisch wird das nicht einfach. „Peptide sind notorisch schwer zu handhaben“, sagte Tasker, weil sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, die das Gehirn gegen Fremdstoffe und Schwankungen in der Blutchemie isoliert. Aber es ist nicht unmöglich, und die Entwicklung zielgerichteter Medikamente ist sehr viel, wohin das Feld geht, sagte er.
Unser Verständnis davon, wie das Gehirn Valenzen zuweist, weist noch wichtige Lücken auf. Unklar ist zum Beispiel, an welche Rezeptoren das Neurotensin in Amygdala-Neuronen bindet, um den Valenzschalter umzulegen. „Das wird mich stören, bis es voll ist“, sagte Tye.
Auch darüber, wie problematische Valenzzuweisungen Angst, Sucht oder Depressionen auslösen können, ist noch zu viel unbekannt, sagte Hao Li, der kürzlich zum Assistenzprofessor an der Northwestern University ernannt wurde und plant, einige dieser Fragen in seinem neuen Labor weiter zu untersuchen. Neben Neurotensin gibt es viele andere Neuropeptide im Gehirn, die potenzielle Ziele für Interventionen darstellen, sagte Hao Li. Wir wissen nur nicht, was sie alle tun. Er ist auch neugierig zu wissen, wie das Gehirn auf eine mehrdeutige Situation reagieren würde, in der nicht klar ist, ob die Erfahrung gut oder schlecht war.
Diese Fragen gehen Hao Li noch lange nach, nachdem er seine Sachen gepackt und für die Nacht nach Hause gegangen ist. Jetzt, da er weiß, welches Netzwerk von gesprächigen Zellen in seinem Gehirn seine Gefühle antreibt, scherzt er mit Freunden darüber, dass sein Gehirn Neurotensin ausschüttet oder es zurückhält, als Reaktion auf jede gute oder schlechte Nachricht.
"Es ist klar, dass dies Biologie ist, es passiert jedem", sagte er. Dadurch „fühle ich mich besser, wenn ich schlechte Laune habe.“
