Eine einmalige CRISPR-Gentherapie wird darauf abzielen, Herzinfarkte zu verhindern

In ein paar Monaten, eine gewagte klinische Studie kann das Herzinfarktrisiko bei den am stärksten gefährdeten Personen grundlegend senken. Wenn alles gut geht, braucht es nur einen Schuss.

Es ist kein gewöhnlicher Schuss. Der Prozess, geführt von Verve-Therapeutika, ein Biotechnologieunternehmen mit Sitz in Massachusetts, wird eines der ersten sein, das genetische Basis-Editoren direkt im menschlichen Körper testet. Als Variante des Gen-Editing-Tools CRISPR-Cas9 wurden Basis-Editoren berühmt zuerst eingeführt für ihre Effizienz beim Ersetzen einzelner genetischer Buchstaben, ohne empfindliche DNA-Stränge zu brechen. Weil es sicherer ist als die klassische Version von CRISPR, weckte das neue Instrument die Hoffnung, dass es zur Behandlung genetischer Krankheiten eingesetzt werden könnte.

Der CEO von Verve, Dr. Sekar Kathiresan, nahm dies zur Kenntnis. Kathiresan, Kardiologin an der Harvard University, fragte sich, ob die Basisbearbeitung helfen könnte, einen der Hauptkiller unserer Zeit zu lösen: Herzinfarkte. Es schien der perfekte Testfall zu sein. Wir kennen eine der Hauptursachen für Herzinfarkte – hohe Cholesterinwerte, insbesondere eine Version namens LDL-C (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin). Wir kennen auch mehrere wichtige Gene, die sein Niveau kontrollieren. Und – was am wichtigsten ist – wir kennen den DNA-Buchstabentausch, der theoretisch den LDL-C-Wert drastisch senken und damit das Herzinfarktrisiko drosseln kann.

Es gibt nur ein Problem: Wir wissen nicht, wie sich Basis-Editoren in einem lebenden menschlichen Körper verhalten werden.

Der Cholesterintanz

LDL-C ist wie ein fettiges Stück Kaugummi mit ein paar Brocken Protein gemischt. Es wirbelt normalerweise im Blut und wird schließlich in blasenartigen „Schiffen“ in die Zellen gezogen und in einem mit Säure gefüllten Raum aufgefressen (ja , Zellbiologie ist unglaublich seltsam). Voilá – der Blutkreislauf hat weniger Fett.

Dazu muss LDL-C an die Zelle andocken. Der Andockpunkt heißt treffend LDLR, wobei „R“ für Rezeptor steht. Wie eine effiziente Schiffswerft steuert die Zelle, wie viele Docks in Abhängigkeit vom LDL-C-Level verfügbar sind. Wenn nicht genug Cholesterin vorhanden ist, weist die Zelle einen „Handler“, PCSK9, an, die Docks zu zerstören.

Aber PCSK9 kann manchmal übereifrig werden. Ohne eine ausreichende Anzahl von Docks hat LDL-C nichts zu greifen und reichert sich im Blutkreislauf an. Schließlich heftet es sich an die Wände der Blutgefäße und bildet eine hässliche Kruste, was die Versorgungsinfrastruktur des Blutes verengt und das Risiko eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls erhöht. Der gesamte Prozess wird bei der familiären Hypercholesterinämie (HeFH) auf Hochtouren gebracht, wo Änderungen des DNA-Buchstabens in PCSK9 den Cholesterinspiegel in die Höhe schnellen lassen – oft auf ein lebensbedrohliches Niveau.

PCSK9 ist seit Jahrzehnten im Fadenkreuz der Wissenschaftler. Statine sind eine beliebte Wahl, aber sie zielen nur auf das Symptom – hoher Cholesterinspiegel – ab, ohne das zugrunde liegende genetische Problem anzugehen. Mehrere Medikamente, wie z. B. Antikörper, die ihre Wirkung hemmen, wurden 2015 von der FDA zugelassen. Eine weitere Möglichkeit, die Genexpression auszuschalten, ist kleine interferierende RNA, die 2021 auf den Markt kam. Beide Behandlungen erfordern jedoch häufige Injektionen– einige in der Arztpraxis – was sie zu einem lebenslangen Kampf macht. Sie sind auch nicht für die größere Bevölkerungsgruppe von Menschen mit Herzinfarktrisiko konzipiert.

Gibt es anstelle einer lebenslangen Investition eine Möglichkeit, Herzkrankheiten mit einer einzigen Spritze zu bekämpfen?

Ein Primatenerfolg

Im Jahr 2021 Kathiresan einen radikalen Schritt gemacht: Vergessen Sie vorübergehende Therapien – zielen wir auf die Quelle ab.

Sein Team nutzte die CRISPR-Basiseditoren und baute darauf auf frühere Arbeiten an Mäusen und zeigten, dass eine einzige Injektion eines Basiseditors mit der Bezeichnung ABE8.8 sowohl den PCSK9- als auch den LDL-Cholesterinspiegel bei gesunden Makaken senken kann.

Die Therapie ist ein Kunstwerk. Es enthält zwei leicht und billig synthetisierte Komponenten: eine mRNA, die den Baseneditor im Körper bildet, und eine Leit-RNA (gRNA), die den Baseneditor zum richtigen DNA-Punkt leitet. Die Komponenten wurden dann in ein Lipid-Nanopartikel – im Wesentlichen eine Fettblase – eingeschlossen und in die Blutbahnen von Affen injiziert.

Im Gegensatz zu klassischen CRISPR-Behandlungen, bei denen normalerweise ein Virus zum Trampen benötigt wird, sind Lipid-Nanopartikel weitaus sicherer, da sie nicht das Risiko einer Integration in das Genom tragen. Sie werden auch leicht von der Leber aufgenommen. Als Hauptquelle des Cholesterinstoffwechsels ist die Leber der perfekte Kandidat, um den Geneditor und den Abgabemechanismus zu testen.

Mit nur einer Infusion hatte die Therapie eine 63-prozentige Häufigkeit bei der Bearbeitung des PCSK9-Gens. Nach zwei Wochen fielen die Cholesterinspiegel der Affen um mehr als die Hälfte. Es ist nicht nur ein Ausrutscher, sondern eine Vermeidung: Nach acht Monaten hatten die Affen nur noch 10 Prozent ihrer früheren PCSK9-Werte und einen konstant niedrigen Cholesterinspiegel. Biopsien und Bluttests zeigten auch, dass die Affen nur wenige Nebenwirkungen hatten.

Der Gen-Editor war auch erschreckend spezifisch. Auf einem Bildschirm tauchte nur eine DNA-Site für die Off-Target-Bearbeitung auf. Die Stelle kann jedoch affenspezifisch sein und wurde in Tests mit menschlichen Leberzellen nie als Problem gekennzeichnet.

Es ist ein spannendes Beispiel für „das enorme therapeutische Potenzial der CRISPR-Basisbearbeitung“. sagte Dr. Eva van Rooij am Hubrecht-Institut in den Niederlanden, die damals nicht an der Studie beteiligt war. „Natürlich müssen Bedenken hinsichtlich Off-Target-Mutationen, Immunogenität und Organ-Targeting angegangen werden. Dennoch scheint es angesichts des schnellen Fortschritts bei CRISPR-basierten Systemen nur eine Frage der Zeit zu sein, bis die Vorteile einer präzisen Genombearbeitung die Nachteile beim Übergang zur klinischen Translation überwiegen.“

Ein Paradigmenwechsel

Die direkte Bearbeitung von Genen im menschlichen Körper zur Vorbeugung von Herzinfarkten mag extrem erscheinen. Aber das Team hat einen Grund, eine One-and-Done-Strategie zu verfolgen.

Der Haupttyp von Leberzellen hat eine relativ lange Lebensdauer. Das bedeutet: „Eine einmalige Gabe von Gen-Editing-Komponenten zur dauerhaften Hemmung der PCSK9-Funktion in der Leber könnte daher über Jahrzehnte wirksam sein, die Lebensqualität verbessern und die Gesundheitskosten senken.“ sagte van Rooij.

Verve ist nicht das einzige Unternehmen, das einen Paradigmenwechsel für Herzerkrankungen anstrebt. Eine weitere Studie zur gleichen Zeit, unter der Leitung von Dr. Gerald Schwank von der Universität Zürich, verfolgte einen ähnlichen CRISPR-Basisbearbeitungsansatz und fand einen Monat später eine 26-prozentige Reduzierung der PCSK9-Spiegel, die nach einer zweiten Dosis an Wirksamkeit zunahm. Noch eine Studie Das Targeting von PCSK9 ging einen anderen Weg mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO), einer Reihe von DNA-Buchstaben, die ein Gen blockieren. Hier wurde die Behandlung oral eingenommen und nicht injiziert, mit Raten zum Abschalten von PCSK9.

Für Verve hängt viel von der klinischen Studie ab, die Mitte 2022 in Neuseeland stattfinden soll. Wenn dies erfolgreich ist, wird es der erste Versuch sein, Basiseditoren direkt im Körper zu verwenden, und eine potenziell dauerhafte Lösung für die Behandlung von Herzinfarkten. Zu Beginn der Studie werden nur Menschen mit HeFH rekrutiert, der genetischen Störung, die extrem hohe Cholesterinwerte verursacht. Die erste Phase konzentriert sich hauptsächlich auf die Sicherheit, obwohl Verbesserungen – falls vorhanden – auch nach der Analyse auftauchen können. Verve erwartet etwa 2023 erste Ergebnisse. Inzwischen bittet das Unternehmen auch Großbritannien und die USA um grünes Licht für die klinische Studie.

Dem Unternehmen steht ein Kampf bevor. Obwohl es in vorklinischen Studien an Mäusen und Affen als sicher eingestuft wurde, kann das menschliche Immunsystem das Transportmittel dennoch angreifen. Die Behandlung kann auch bei Patienten auf Zurückhaltung stoßen, da sie das Genom direkt bearbeitet. Langzeitbehandlung und Nebenwirkungen sind noch nicht bekannt. Und schließlich die Kosten der Behandlung –geschätzt auf 50,000 bis 200,000 Dollar– für einige unerreichbar machen. Statine können zum Beispiel so niedrig sein wie $ 29 der Monat, bedürfen aber einer Langzeitbehandlung.

Verve blickt bereits in die Zukunft. „Wir werden uns zunächst auf Erwachsene mit lebensbedrohlicher atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) konzentrieren und dann auf breitere Patientenpopulationen mit Krankheit ausdehnen“, sagen sie sagte.

In der Zwischenzeit müssen Rechts- und Erstattungsmechanismen in Gang gesetzt werden. An Drs. Coen Paulusma und Piter Bosma an der Universität Amsterdam, die zuvor kommentiert über die Affenstudien: „Diese lebensverändernden Therapien für Patienten in naher Zukunft verfügbar zu machen, ist eine Aufgabe für Regulierungsbehörden, Krankenkassen und Regierungen. Angesichts des Tempos dieser spannenden technischen Entwicklungen wird es für alle eine Herausforderung, Schritt zu halten.“

Bild-Kredit: Jolygon / Shutterstock.com

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• Quelle: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/