KAPELLENHÜGEL - Wissenschaftler der UNC School of Medicine haben die überraschende Entdeckung gemacht, dass ein Molekül namens EdU, das üblicherweise in Laborexperimenten zur Markierung von DNA verwendet wird, tatsächlich von menschlichen Zellen als DNA-Schädigung erkannt wird, was einen außer Kontrolle geratenen Prozess der DNA-Reparatur auslöst, der schließlich auftritt tödlich für betroffene Zellen, einschließlich Krebszellen.
Die Entdeckung, veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences, weist auf die Möglichkeit hin, EdU aufgrund seiner Toxizität und seiner Selektivität für sich schnell teilende Zellen als Grundlage für eine Krebsbehandlung zu verwenden.
„Die unerwarteten Eigenschaften von EdU legen nahe, dass es sich lohnen würde, weitere Studien zu seinem Potenzial durchzuführen, insbesondere gegen Hirntumoren“, sagte der leitende Autor der Studie Aziz Sancar, MD, PhD, die Sarah Graham Kenan Professorin für Biochemie und Biophysik an der UNC School of Medicine und Mitglied des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. „Wir möchten betonen, dass dies eine grundlegende, aber wichtige wissenschaftliche Entdeckung ist. Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat noch viel Arbeit vor sich, um herauszufinden, ob EdU tatsächlich eine Waffe gegen Krebs werden könnte.“
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH-Foto)
EdU (5-Ethinyl-2′-desoxyuridin) ist im Wesentlichen ein populärwissenschaftliches Werkzeug, das erstmals 2008 als Analogon oder chemische Nachahmung des DNA-Bausteins Thymidin synthetisiert wurde – der den Buchstaben „T“ im DNA-Code von Adenin darstellt ( A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T). Wissenschaftler fügen den Zellen in Laborexperimenten EdU hinzu, um das Thymidin in der DNA zu ersetzen. Im Gegensatz zu anderen Thymidin-Analoga hat es einen bequemen chemischen „Griff“, an den sich fluoreszierende Sondenmoleküle fest binden. Es kann daher relativ einfach und effizient zur Markierung und Verfolgung von DNA verwendet werden, beispielsweise bei Untersuchungen des DNA-Replikationsprozesses während der Zellteilung.
Seit 2008 nutzen Wissenschaftler EdU auf diese Weise als Werkzeug, wie in Tausenden von Studien veröffentlicht wurde. Sancar, der 2015 den Nobelpreis für Chemie für seine wegweisende Arbeit zur DNA-Reparatur erhielt, ist einer dieser Wissenschaftler. Als sein Labor anfing, EdU zu verwenden, beobachtete sein Team unerwartet, dass EdU-markierte DNA eine DNA-Reparaturreaktion auslöste, selbst wenn sie keinen DNA-schädigenden Mitteln wie ultraviolettem Licht ausgesetzt war.
„Das war ein ziemlicher Schock“, sagte Sancar. „Also haben wir beschlossen, es weiter zu erforschen.“
Nach der seltsamen Beobachtung entdeckte das Team, dass EdU aus noch unklaren Gründen die DNA auf eine Weise verändert, die eine Reparaturreaktion hervorruft, die als Nukleotid-Exzisionsreparatur bezeichnet wird. Dieser Prozess beinhaltet die Entfernung eines kurzen Stücks beschädigter DNA und die Neusynthese eines Ersatzstrangs. Dies ist der Mechanismus, der die meisten Schäden durch ultraviolettes Licht, Zigarettenrauch und DNA-verändernde Chemomedikamente repariert. Die Forscher kartierten die EdU-induzierte Exzisionsreparatur hochauflösend und stellten fest, dass sie im gesamten Genom vorkommt, und zwar offenbar immer wieder, da jeder neue Reparaturstrang EdU enthält und damit die Reparaturreaktion aufs Neue provoziert.
Es war bekannt, dass EdU für Zellen mäßig toxisch ist, obwohl der Mechanismus seiner Toxizität ein Rätsel war. Die Ergebnisse des Teams deuten stark darauf hin, dass EdU Zellen tötet, indem es einen außer Kontrolle geratenen Prozess der vergeblichen Exzisionsreparatur induziert, der letztendlich dazu führt, dass sich die Zelle durch einen programmierten Zelltodprozess namens Apoptose selbst beendet.
Diese Entdeckung war an sich schon interessant, sagte Sancar, weil sie darauf hindeutete, dass Forscher, die EdU zur Kennzeichnung von DNA verwenden, die Auslösung der außer Kontrolle geratenen Exzisionsreparatur berücksichtigen müssen.
„Während wir hier sprechen, verwenden Hunderte und vielleicht Tausende von Forschern EdU, um die DNA-Replikation und Zellproliferation in Laborexperimenten zu untersuchen, ohne zu wissen, dass menschliche Zellen dies als DNA-Schädigung erkennen“, sagte Sancar.
Sancar und Kollegen erkannten auch, dass die Eigenschaften von EdU es zur Grundlage für ein wirksames Gehirnkrebsmedikament machen könnten, da EdU nur in Zellen in die DNA eingebaut wird, die sich aktiv teilen, während sich im Gehirn die meisten gesunden Zellen nicht teilen. Somit könnte EdU sich im Prinzip schnell teilende krebsartige Gehirnzellen abtöten, während nicht teilende, gesunde Gehirnzellen verschont bleiben.
Sancar und sein Team hoffen auf weitere Kooperationen mit anderen Forschern, um die Eigenschaften von EdU als Antikrebsmittel zu untersuchen.
„Frühere Studien haben bereits Beweise dafür gefunden, dass EdU Krebszellen, einschließlich Gehirnkrebszellen, abtötet, aber seltsamerweise hat niemand diese Ergebnisse jemals weiterverfolgt“, sagte Sancar.
(C) UNC-CH
