Können wir das Altern des Herzens stoppen? Diese wegweisende genetische Studie ist ein Anfang

Herzen sollen nicht gebrochen werden. Doch mit zunehmendem Alter passiert es. Selbst bei gesunder Ernährung und Bewegung steigt mit zunehmendem Alter das Risiko für verstopfte Arterien, spröde Blutgefäße und schließlich Herzinsuffizienz.

Warum?

Wissenschaftler haben lange versucht, das Geheimnis zu lüften, wie das Altern mit einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen zusammenhängt, einer der häufigsten Todesursachen unserer Zeit. Es ist ein schwieriges Problem: Viele biologische Aspekte, die von der Natur bis zur Ernährung reichen, können die Herzgesundheit auf subtile Weise beeinflussen. Um das Rätsel zu lösen, haben einige Experimente über ein halbes Jahrhundert gedauert und sich auf Hunderttausende von Menschen ausgeweitet.

Die guten Nachrichten? Wir haben Hinweise. Mit zunehmendem Alter ändern Herzzellen ihre Funktion drastisch und haben schließlich Schwierigkeiten, sich zusammenzuziehen und freizugeben. Eine neue Studie veröffentlicht Naturalterung hat tief in den genetischen Code geschaut, um herauszufinden, warum das passiert.

Ausgehend von einem Dutzend Freiwilliger im Alter von 0 bis 82 Jahren sequenzierte das Team das gesamte Genom von 56 Herzmuskelzellen oder Kardiomyozyten. Das Ergebnis ist das erste Landschaftsgemälde genetischer Veränderungen im alternden Herzen. Wenn wir älter werden, wird das Herz auf DNA-Ebene von einem Doppelschlag getroffen. Der genetische Code der Zellen bricht physisch zusammen, während ihre Fähigkeit, DNA zu reparieren, erodiert.

Es ist eine riesige Überraschung. Kardiomyozyten sind wie Gehirnzellen das biologische Endspiel, indem sie sich nicht mehr in neuere und jüngere Nachkommen teilen können. Diese Zelltypen haben im Allgemeinen eine Art schützende „Panzerung“, da sie weniger anfällig für Mutationen sind.

Nicht so für Kardiomyozyten. Im Vergleich zu Neuronen sammeln die Zellen mit zunehmendem Alter schnell DNA-Schäden an, und zwar dreimal so schnell, obwohl Neuronen ein sehr komplizierter und besonders empfindlicher Zelltyp sind.

"Wenn Sie älter werden und mehr Mutationen erhalten, fügen Sie schädliche Effekte hinzu, die das Herz über einen Wendepunkt hinaus in eine Krankheit treiben könnten." sagte Studienautor Dr. Ming Hui Chen, Kardiologe am Boston Children's Hospital. „Es kann so weit kommen, dass so viel DNA beschädigt wird, dass das Herz nicht mehr gut schlagen kann.“

Die Ergebnisse geben uns einen Blick aus der Vogelperspektive auf das alternde Herz. Wie ein Puzzle liefern sie „ein Paradigma, um den Einfluss des Alterns auf Herzfunktionsstörungen zu verstehen“, schreiben die Autoren.

Geben Sie Ihr Herz eine Pause

Kardiomyozyten sind zähe Kreaturen. Stellen Sie sich eine Pumpe vor, die automatisch und zuverlässig genau die richtige Menge Blut mit einem vernünftigen Druck spritzt, um Ihren ganzen Körper mit Nährstoffen zu versorgen. Wenn Sie irgendwelche Klempnerarbeiten durchgeführt haben, ist es schwierig. Dennoch arbeiten diese Zellen ein Leben lang synchron, meist ohne Schluckauf. Es ist ein empfindliches Gleichgewicht: Zu wenig Druck oder Geschwindigkeit entziehen Ihrem Gehirn und anderen Extremitäten das Blut. Zu viel, und es ist, als würde man einen großen Gartenschlauch mit Flüssigkeiten unter hohem Druck in ein winziges Kraut spritzen, das in einem Startertopf sprießt.

Wie ein Gartenschlauch aus Gummi nutzen sich Kardiomyozyten mit dem Alter ab. Die meisten Fälle von Herzinsuffizienz treten bei Menschen über 65 Jahren auf, selbst wenn sie relativ gesund sind – das heißt, ohne hohen Cholesterinspiegel, Blutdruck oder andere allgemeine Risikofaktoren. Aber nicht alles.

„Einige Personen mit niedrigem oder mittlerem Risiko, basierend auf traditionellen Risikofaktoren, leiden immer noch unter Herzerkrankungen, was darauf hindeutet, dass zusätzliche, nicht identifizierte Faktoren wichtig sein könnten“, schrieben die Autoren. Was treibt Herzkrankheiten bei der älteren Bevölkerung noch an?

Entfesselt die DNA meines Herzens

Um die Frage anzugehen, wandte sich das Team einem mächtigen genetischen Werkzeug zu: der Einzelzellsequenzierung, die die DNA-Kette jeder analysierten Zelle transkribiert. Die Technik erfasst Individualität – zum Beispiel genetische und andere Veränderungen – die andernfalls verschleiert würden, wenn Hunderte von Zellen gleichzeitig analysiert und gemittelt würden.

Die Vielfalt des Genoms einer Zelle stand im Mittelpunkt des Studiendesigns. „Dies ist das erste Mal, dass somatische Mutationen im menschlichen Herzen auf Einzelzellebene untersucht wurden“, sagte Studienautorin Dr. Sangita Choudhury.

Das Team untersuchte, wie sich die DNA-Signatur der Herzzellen mit dem Alter verändert. Diese Arten von Mutationen werden als „somatische Mutationen“ bezeichnet, da sie nicht an die nächste Generation weitergegeben werden können.

Nicht alle Zellen sind gleich aufgebaut. Einige, wie Leberzellen, können eine Menge Schaden verkraften und sich selbst wieder auffüllen. Andere, wie Kardiomyozyten, können sich nicht mehr teilen und müssen alle DNA-Schäden selbst erleiden. Mit zunehmendem Alter können diese Zellen genetische Mutationen ansammeln. Sie sind knifflig: Die meisten haben keine offensichtlichen Auswirkungen, aber einige, wie ein Horrorfilm-Bösewicht, können Zellen stillschweigend dazu bringen, krebsartig zu werden, oder sie sogar töten. Diese Mutationen wurden zuvor mit koronarer Herzkrankheit in Verbindung gebracht, einer der Hauptursachen für Herzprobleme im Alter.

Bei dem Versuch, Mutationssignaturen zu erfassen, die zu Herzerkrankungen führen, tauchte das Team tief in die Gene von gespendeten Herzen von Menschen ein, die von der Kindheit bis zu älteren Menschen reichten. Sie isolierten die Zellkerne – die runde, aprikosensamenähnliche Struktur, die die DNA beherbergt – und bewerteten ihre Methode und verglichen dann genetische Sequenzen aus drei verschiedenen Altersgruppen.

Sie konzentrierten sich auf einen Hauptunterschied: Einzelnukleotid-Mutationen (auch Einzelnukleotid-Polymorphismen oder SNPs genannt). Diese Änderungen sind einfach: Sie sind ein Austausch eines einzelnen Buchstabens im Genom und nicht etwa ein ganzer Teil, der umgekehrt oder dupliziert wird. SNPs enthalten, wenn sie als Ganzes ausgewertet werden, eine Fülle von Informationen. Sie sind die häufigste Form somatischer Mutationen.

Wie Stecknadeln, die Reisen auf einer Weltkarte markieren, ist es mit genügend SNP-Mutationen möglich, eine ganze „Karte“ oder Signatur zu erstellen, die mit bestimmten biologischen Prozessen oder Krankheiten verknüpft ist. Zum Beispiel gibt es eine Karte für zelluläre Veränderungen, die mit dem Rauchen von Tabak oder Problemen mit der DNA-Reparatur zusammenhängen.

„Das Verständnis der Mutationssignaturen und ihres Entstehungsmechanismus könnte uns dazu bringen, den Mechanismus der DNA-Schädigung und des Fortschreitens der Krankheit im alternden Herzen zu entdecken“, sagten die Autoren.

Das Team sequenzierte fast 60 Proben und arbeitete dann an einem Algorithmus, um die Daten zu analysieren und sie mit einer bekannten Datenbank für Krebssignaturen namens COSMIC zu vergleichen. Die DNA-Bearbeitungen nahmen mit dem Alter zu, wobei die Mutationstypen in vier verschiedene Arten von Signaturen passten. Signatur A hat zum Beispiel die DNA-Buchstaben C und T vertauscht. Auch wenn es sich nicht nach viel anhört, stellen Sie sich vor, alle Cs in diesem Artikel durch Ts zu ersetzen oder umgekehrt – es würde den gesamten Text aufschlüsseln.

Als das Team die molekulare Grundlage der Signaturen weiter untersuchte, fand es einen möglichen Schuldigen für Herzalterung und Funktionsstörungen: oxidativen Stress. Diese Moleküle sind ein unglückliches Nebenprodukt des normalen Stoffwechsels einer Zelle und wirken wie kleine Kanonenkugeln, die Chaos in Zellen, DNA und ihren Membranen anrichten. Während jüngere Zellen normalerweise eine Möglichkeit haben, die bösartigen Angriffe abzuwehren, verlieren ältere diese Fähigkeit allmählich. Das Ergebnis ist nicht schön. Herzzellen beispielsweise können mit beschädigten DNA-Buchstaben enden, während gleichzeitig ihr Genom-Reparaturmechanismus zerstört wird.

In gewisser Weise ist das nicht so überraschend, sagte Chen. „Weil das Herz immer pumpt, verbraucht es viel Energie“, wodurch Chemikalien entstehen, die die DNA schädigen können. Was schockierte, war die besondere Fähigkeit des Herzens, den Schaden abzuwehren. Kardiomyozyten haben die Kraft, ihre Chromosomen zu verdoppeln und so gegen unerbittliche Angriffe auf ihre DNA zu puffern.

Die Studie zeigt vorerst nur, dass mit zunehmendem Alter somatische Mutationen zunehmen, was mit geschädigten Herzzellen korreliert. Ob DNA-Buchstabentausch Ursache Herzverletzungen müssen noch ermittelt werden. Aber die Studie ist eine Premiere für die Sezierung von Herzerkrankungen auf Einzelzellebene in großem Maßstab. Es ist, als würde man von einem Amateur-Fernglas zum James-Webb-Weltraumteleskop gehen – wir können jetzt jede einzelne Zelle wie einen Stern am Himmel analysieren, indem wir ihre DNA in einem alternden Herzen analysieren.

Abgesehen von den Kardiomyozyten: „Wir wollen auch verschiedene Zelltypen im Herzen untersuchen“, sagte Choudhury. „Wir haben nur die Spitze des Eisbergs berührt.“

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