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Krebsabtötende Bakterien entziehen sich dem Immunsystem

Zeitstempel: 23. Mai 2022, 10:00 Uhr

Bakterielle Therapien, bei denen lebende Bakterien verwendet werden, um Medikamente oder andere Nutzlasten zum Abtöten von Krebszellen abzugeben, könnten eine alternative Behandlung für eine Vielzahl von Krebsarten darstellen. Wenn Bakterien in den menschlichen Körper eindringen, löst das Immunsystem einen Abwehrmechanismus gegen den Fremdstoff aus, wobei die Folgen solcher Ereignisse von der Potenz des Bakteriums abhängen. Einige probiotische Bakterien, wie z Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), widerstehen leicht den Verteidigungslinien des Immunsystems. Dies könnte problematisch sein, wenn solche Bakterien für therapeutische Anwendungen in Betracht gezogen werden.

Lebende Bakterien können so konstruiert werden, dass sie sich gegen das Immunsystem wehren, was zu zwei möglichen Ergebnissen führt: eine Beeinträchtigung des Immunsystems nach der Bakterienabgabe; und die lebenden Bakterien, die ihre Wirtszellen vergiften. In den letzten zehn Jahren haben Forscher die Reduzierung von Toxizitäten durch lebende Bakterien untersucht, indem sie die Teile des Bakteriums genetisch entfernt haben, die Toxizität verursachen können; Dies kann jedoch zu unerwünschten Mutationen im Bakterium selbst führen und die therapeutische Wirksamkeit erheblich verringern.

Abstimmbare Oberflächenmodulation
Abstimmbare Oberflächenmodulation: Die programmierbare Verkapselung ermöglicht es Bakterien, einem Immunangriff auszuweichen. (Mit freundlicher Genehmigung: CC BY 4.0/Nat. Biotechn. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Ein Team von Ingenieuren aus Columbia University hat nun einen effektiven Ansatz gefunden, um den Transport lebender gentechnisch veränderter Bakterien in Zellen zu verbessern und gleichzeitig die Integrität des Bakteriums zu erhalten und die Toxizität zu minimieren. Bericht über ihre Ergebnisse in Nature Biotechnologybeschreiben die Forscher einen Weg, künstlich hergestellte Bakterien mit einem induzierbaren Kapselpolysaccharid (iCAP) zu beschichten, das auf intelligente Weise reagiert, wenn es in den Körper eingeführt wird.

Kapselpolysaccharid (CAP) ist eine Schicht aus Wassermolekülen, die die Oberfläche natürlicher Bakterien überzieht und als Schutzschild gegen fremde Infektionen wirkt. Durch die Umwandlung von CAP in iCAP konnten die Forscher einen programmierbaren externen Stimulus anwenden, der es den gentechnisch veränderten Bakterien ermöglicht, einem Immunangriff zu entgehen, für eine beträchtliche Dauer in der Wirtsumgebung zu überleben und eine tolerierbare therapeutische Dosis abzugeben.

Führung der Bakterien

Krebszellen besitzen eine natürliche Fähigkeit, sich dem Immunsystem zu entziehen, was eines der wesentlichen Kennzeichen von Krebs ist. Da gentechnisch veränderte Bakterien auch erforderlich sind, um einem Immunangriff zu entgehen, wird das Zielen von Bakterien auf Tumore zu einer Herkulesaufgabe, die ein hochentwickeltes Design erfordert, um eine angemessene Lokalisierung der Bakterien in den Tumoren zu ermöglichen.

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Die Forscher nutzten synthetische Genschaltkreise, um mithilfe des iCAP dynamisch zu steuern, wie die Bakterien mit ihrer Umgebung interagieren. Neben dem Schutz vor Umweltbelastungen und der Bildung einer Barriere für die Bakterienwand spielt CAP Berichten zufolge auch eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Immunantworten. Um die CAP-Expression zu kontrollieren, führten die Autoren einen niedermolekularen Induktor namens IPTG ein. Die Induktion des CAP mit IPTG modulierte die Wechselwirkungen der Bakterien mit zirkulierenden antimikrobiellen Mitteln, Bakteriophagen, Säuren und dem Immunsystem des Wirts.

Das iCAP-System für Krebsanwendungen

Während bakterielle Krebstherapien weiter voranschreiten, scheint die Entwicklung eines robusten Systems zur Abtötung aller Tumore unüberwindbar. Als Ausgangspunkt zeigten die Forscher jedoch, dass das iCAP-System die therapeutische Verabreichung in Mausmodellen steuern kann.

Um die Wirksamkeit von iCAP zu untersuchen, untersuchten die Forscher zunächst die bakterielle Lebensfähigkeit in menschlichem Vollblut. Sie fanden heraus, dass die gentechnisch veränderten Bakterien deutlich länger überlebten als Bakterien mit natürlichem CAP. Darüber hinaus beobachteten sie nach der Verabreichung von iCAP-Bakterien an Mäuse geringere Entzündungsreaktionen im Vergleich zu den nicht veränderten Bakterien.

Bakterienbioverteilung
Bakterielle Bioverteilung: Biolumineszenzbilder zeigen die Verteilung manipulierter Bakterien in verschiedenen Mausmodellen. Weiße Pfeile zeigen die Stelle der bakteriellen Injektion, schwarze Pfeile zeigen die bakterielle Translokation nach Verabreichung von IPTG. (Mit freundlicher Genehmigung: CC BY 4.0/Nat. Biotechn. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Bei Tumor-tragenden Mäusen ermöglichte iCAP auch die Translokation von therapeutischen Bakterien zu mehreren distalen Tumoren im ganzen Körper, mit erhöhtem Transport im Vergleich zu natürlichen Bakterien. Darüber hinaus führte die Abgabe eines EcN iCAP-Konstrukts, das zur Produktion eines Antitumortoxins entwickelt wurde, zu einer Verringerung des Tumorwachstums bei den Mäusen, was seine therapeutische Wirksamkeit demonstriert.

Tal Danino, leitender Autor dieser Studie, plant nun, die Verwendung von iCAP und anderen bakteriellen Therapeutika weiter zu untersuchen, um die klinische Umsetzung in Zukunft zu beschleunigen.

Die Post Krebsabtötende Bakterien entziehen sich dem Immunsystem erschien zuerst auf Physik-Welt.

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