Die Androgendeprivationstherapie (ADT) ist die Hauptbehandlung bei metastasierendem Prostatakrebs, aber das Fortschreiten zu kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) ist nahezu universell. In den letzten Jahren wurden potente Androgenrezeptor-Inhibitoren (AR) entwickelt, darunter der AR-Antagonist Enzalutamid.
Obwohl diese Medikamente in den meisten Fällen erfolgreich sind, können sie irgendwann aufhören zu wirken, aber es gibt nur begrenztes Verständnis dafür, wie diese Veränderung zustande kommt. Eine neue Studie der University of Michigan Das Rogel Cancer Center schlägt vor, dass Androgenrezeptor-Inhibitoren die Funktion von Prostatatumoren grundlegend neu verdrahten und umformen und sie in bestimmten Fällen sogar aggressiver machen können.
Joshi Alumkal, MD, Wicha Family Professor für Onkologie und Professor für Innere Medizin, dessen Team diese Forschung in Zusammenarbeit mit dem Labor Zheng Xia am Knight Cancer Institute der Oregon Health & Sciences University leitete, sagte: „Der derzeit größte ungedeckte Bedarf in der Klinik besteht darin, die Problemumgehungen bei einem Tumor zu verstehen, der gegen auf Androgenrezeptoren gerichtete Medikamente resistent wird, damit wir bestimmen können, wie der Patient, dessen Tumor zu wachsen begonnen hat, am besten behandelt werden kann.“
„Sobald Enzalutamid nicht mehr wirkt, gibt es nur noch begrenzte Möglichkeiten. Wir wissen nicht, wie oder warum die meisten Tumore resistent werden.“
Die Wissenschaftler wollten verstehen, was in diesen Tumoren zu Beginn vorhanden war und was geschah, nachdem die Tumore unter Enzalutamid-Behandlung zu wachsen begannen. Die Patienten wurden in eine Langzeitstudie aufgenommen, um Metastasenbiopsien vor und nach der Entwicklung einer Therapieresistenz des Tumors zu entnehmen. Die Wissenschaftler erhielten wiederholt Proben von 21 Patienten, was es ihnen ermöglichte, die Mechanismen zu verstehen, die im Tumor jedes Patienten im Spiel sind.
Alukal sagt, „Dies ist die größte Sammlung gematchter Metastasenbiopsien vor und nach Enzalutamid. Um die Resistenz gegen Medikamente zu verstehen, sammeln Forscher vor der Behandlung häufig Proben von einigen Patienten und von einer anderen Gruppe, deren Tumore behandlungsresistent sind. Dieser Ansatz ist jedoch viel weniger genau, da zwischen diesen Patienten andere signifikante Unterschiede bestehen könnten. Sie können nicht feststellen, ob die Unterschiede irgendetwas mit der Medikamentenexposition zu tun haben oder ob sie mehr damit zu tun haben, dass die Tumore zunächst einmal einfach anders sind.
Die sequentielle Probenahmemethode bietet ein klareres Bild davon, wie eine Enzalutamid-Resistenz entstehen könnte.
Nach dem Vergleich der Ausgangsprobe mit der Progressionsprobe desselben Patienten fanden die Wissenschaftler bei den meisten Tumoren keine signifikanten Veränderungen der Genexpression.
Alukal sagt, „Dass das Genexpressionsprogramm eines Tumors vor der Behandlung beim Fortschreiten unter Enzalutamid sehr ähnlich aussah, ist ziemlich bemerkenswert. Es spricht dafür, wie gut sich die meisten Tumoren trotz Enzalutamid-Behandlung anpassen und den Androgenrezeptor-Motor am Laufen halten konnten.“
Aber das war nicht die einzige Überraschung.
In drei der 21 Fälle sahen Alumkal und sein Team eine tiefgreifende Veränderung in der Verkabelung – oder dem Genexpressionsprogramm – der Tumore.
Alukal sagte, „Wir wussten, dass Tumore manchmal brennstoffunabhängig werden und nicht mehr auf den Androgenrezeptor angewiesen sind. Diese Tumoren aktivieren stattdessen ein Genexpressionsprogramm, das eher in Nervenzellen als in Prostatazellen vorkommt, und wechseln zu einer aggressiven Form namens neuroendokriner Prostatakrebs.“
„In 15 Prozent der Fälle wurden die Tumore auch aus einem anderen Grund treibstoffunabhängig. Diese Tumore waren einzigartig verdrahtet und stimmten am ehesten mit einem Subtyp von Prostatakrebs überein, der als doppelt negativer Prostatakrebs bezeichnet wird, was bedeutet, dass die Tumore den Androgenrezeptor nicht mehr als Motor hatten. Aber sie sind auch nicht zu neuroendokrinem Prostatakrebs geworden.“
„Am Anfang sind fast alle Prostatatumoren Gasfresser: sehr brennstoffabhängig und angetrieben vom Androgenrezeptor als Motor. Wenn sie mit Hormonbehandlungen behandelt werden, bleiben die meisten Tumoren kraftstoffabhängig, werden aber kraftstoffeffizienter und können mit weniger Benzin weiter kommen.“
„Unsere Arbeit hat gezeigt, dass die Mehrheit der Tumoren – selbst nach der Gabe von Enzalutamid – sehr brennstoffabhängig bleibt, was darauf hindeutet, dass die weitere Ausrichtung auf den Androgenrezeptor bei diesen Tumoren einen enormen Unterschied machen könnte.“
Alumkal fand heraus, dass sich drei Tumore in doppelt negativen Prostatakrebs verwandelten – ähnlich wie bei einem Elektrofahrzeug. Der Benzinmotor wurde durch eine völlig andere Reihe von Maschinen ersetzt, die es Tumoren ermöglichten, zu wachsen und zu überleben. „Die DNA-Mutationen, die in den Basislinien- und Progressionsbiopsien dieser Konvertertumoren gefunden wurden, waren die gleichen, was stark darauf hindeutet, dass Enzalutamid den Motor des ursprünglichen brennstoffabhängigen Tumors vollständig neu verdrahtete, um bei Fortschreiten der Krankheit brennstoffunabhängig zu werden. Es ist eine dramatische Veränderung, um den Kopf zu wickeln.“
Alumkals Team entdeckte bestimmte Gene, die in den Ausgangstumoren stark exprimiert waren, die sich letztendlich zu doppelt negativem Prostatakrebs entwickelten, obwohl die Ausgangstumoren unter dem Mikroskop ein ähnliches Aussehen hatten. Dieser Befund impliziert, dass einige Tumore in einem hybriden Zustand existieren, anfänglich brennstoffabhängig, aber anfällig dafür, sich nach Enzalutamid-Therapie zu doppelt negativem Prostatakrebs zu entwickeln.
Absolvent sagt, „Die Ergebnisse der sequenziellen Probenahmemethode deuten darauf hin, dass Enzalutamid die Anpassung von Tumoren verursacht, in einigen Fällen dramatisch.“
Alumkal stellt das fest „Die von ihm identifizierte Gensignatur ist vorläufig, und das Team hat noch mehr Arbeit vor sich. Dennoch, die Tatsache, dass die DNA in den Konvertern ähnlich aussieht, deutet stark darauf hin, dass Enzalutamid Tumore umprogrammiert. Wir haben noch viel zu tun, aber es könnte möglich sein, im Voraus Patienten zu identifizieren, bei denen das größte Risiko besteht, dass ihr Tumor nach der Behandlung mit Medikamenten wie Enzalutamid brennstoffunabhängig wird.“
Journal Referenz:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Das Transkriptionsprofil passender Patientenbiopsien verdeutlicht die molekularen Determinanten der Enzalutamid-induzierten Linienplastizität. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
