DURHAM – In Tierstudien unter der Leitung von Forschern bei Duke Cancer Institut, ein zur Behandlung von Leukämie zugelassenes Medikament, verhinderte erfolgreich die Fähigkeit von HER2-positiven Brustkrebstumoren, das Gehirn zu besiedeln.
Der Befund, der am 30. August online in der Fachzeitschrift Cell Reports veröffentlicht wurde, liefert Beweise für Versuche am Menschen und deutet auf einen möglichen neuen Ansatz hin, um eine der Hauptursachen dafür, dass Brustkrebs tödlich wird, zu entgleisen.
„Wir haben große Fortschritte bei der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs gemacht, aber wenn Tumore den Therapien entgehen, metastasieren sie oft ins Gehirn“, sagte der leitende Autor Ann Marie Pendergast, Ph.D., Professor und stellvertretender Vorsitzender der Abteilung für Pharmakologie und Krebsbiologie an der Duke University School of Medicine.
„Wenn Hirnmetastasen auftreten, sind die Behandlungen erfolglos, entweder weil die Tumoren eine Resistenz entwickelt haben oder weil die Therapien die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können“, sagte Pendergast. „Dies bleibt eine verheerende Diagnose für die Patienten.“
Pendergast und Kollegen untersuchten, wie HER2 das Wachstum von Brustkrebs fördert, insbesondere nachdem sie gegen gezielte Behandlungen resistent geworden waren, die sich als äußerst erfolgreich bei der Verlängerung von Leben erwiesen hatten. Das HER2-Protein ist eine treibende Kraft bei 30 % der Brustkrebserkrankungen, wobei etwa 45 % davon zu Hirnmetastasen führen.
Die Forscher konzentrierten sich auf ein Enzympaar namens ABL1- und ABL2-Kinasen, das die Expression von HER2 reguliert. Die Forscher fanden heraus, dass diese Kinasen eine entscheidende Rolle bei der Schaffung der Bedingungen spielen, die es HER2 ermöglichen, sich auf der Oberfläche von Brustkrebszellen anzusammeln und so die Metastasierung von Brustkrebstumoren voranzutreiben.
Durch Experimente an Mäusen gelang es Pendergast und ihrem Team, die ABL-Kinasen mithilfe eines Leukämiemedikaments namens Asciminib zu stören. Als Kinase-Inhibitor wird das Medikament bei tumortragenden Mäusen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke behindert und stört den Signalmechanismus der ABL-Kinasen.
Durch die Blockierung des ABL-Signalnetzwerks verhindert die Therapie, dass sich das HER2-Protein in den Brustkrebszellen ansammelt, und stoppt deren Prozess zur Förderung der Proliferation und Ausbreitung von Krebszellen.
„Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von ABL-Kinase-Inhibitoren zur Behandlung von HER2-positiven Hirnmetastasen“, sagte Pendergast.
Zu den Studienautoren zählen neben Pendergast auch Courtney M. McKernan, Aaditya Khatri, Molly Hannigan, Jessica Child, Qiang Chen, Benjamin Mayro, David Snyder und Christopher V. Nicchitta.
The study received funding support from the Department of Defense (W81XWH-18-1-0403, W81XWH-22-10033), the National Institutes of Health (F31CA224952, F31CA243293, F99CA264162, 1R38HL143612, Q10GM101533, Q10GM118630), the National Cancer Institute ( P30CA014236) und das Duke Cancer Institute und die Translating Duke Health Initiative.
(C) Duke-Universität
