In einer Best-in-Physics-Präsentation auf der AAPM-JahrestagungEric Diffenderfer verglich vier FLASH-Protonenabgabetechniken aus radiophysikalischer, radiochemischer und radiobiologischer Sicht
Die FLASH-Strahlentherapie – die Abgabe therapeutischer Strahlung mit ultrahohen Dosisraten – bietet das Potenzial, die normale Gewebetoxizität erheblich zu reduzieren und gleichzeitig die Antitumoraktivität aufrechtzuerhalten. Während fast alle Studien bisher präklinischer Natur waren, ist die erste Patientenbehandlung mit FLASH wurde 2019 am Universitätsspital Lausanne durchgeführt und die erste klinische Studie am Menschen abgeschlossene Rückstellung im letzten Jahr.
Die meisten präklinischen FLASH-Studien sowie die Patientenbehandlung verwendeten Elektronen. Aber Protonentherapiesysteme können auch FLASH-Dosisraten liefern und könnten sich für den klinischen Einsatz als besonders vielversprechend erweisen, da sie eine konformere Dosisverteilung als Elektronen bieten und die Möglichkeit bieten, tiefere Tumoren zu behandeln. Protonenstrahlen können mit verschiedenen Techniken abgegeben werden, die unterschiedliche räumlich-zeitliche Dosisleistungsstrukturen erzeugen. Welches ist also die optimale Modalität für die Abgabe von FLASH-Protonenstrahlen?
Ein Team unter der Leitung von Eric Diffenderfer von der University of Pennsylvania nutzt Computermodelle, um das herauszufinden. Diffenderfer (präsentiert im Namen des Erstautors Ray Yang von BC Cancer) beschrieb die Arbeit der Gruppe zur quantitativen Bestimmung, welche Aspekte der Protonendosisleistungsstruktur den FLASH-Effekt maximieren.
Die Forscher simulierten vier Modi der Protonen-FLASH-Abgabe: Pencil-Beam-Scanning (PBS), das die höchste augenblickliche Fokusdosisleistung liefert; Doppelstreuung mittels Stegfilter; bereichsmodulierte Doppelstreuung mittels rotierendem Modulatorrad; und ein hybrider PBS-RF-Ansatz, bei dem der Bleistiftstrahl durch einen Rippenfilter geleitet wird, um alle Tiefen gleichzeitig zu bestrahlen.
Anschließend verglichen sie die Auswirkungen dieser verschiedenen FLASH-Abgabemodi auf die normale Gewebeschonung. Insbesondere untersuchten sie drei Ersatzmetriken für die Gewebeschonung: den Sauerstoffmangeleffekt; Kinetik der Bildung organischer Radikalspezies; und Überleben zirkulierender Immunzellen.
Um diese Metriken zu modellieren, wurde jede Technik verwendet, um einen räumlich äquivalenten, ausgebreiteten Bragg-Peak-Plan mit 11 Energieschichten auf ein 5 x 5 x 5 cm großes Ziel zu liefern. Die Zyklotronleistung für FLASH wurde als Strahlstrom von 500 nA definiert, was eine Dosisleistung von etwa 2 Gy/ms am Bragg-Peak ergibt.
Das Modell berechnet räumliche Dosisverteilungen anhand von Maschinendaten des IBA-Protonentherapiesystems in Penn. Anschließend nutzte das Team die Modellergebnisse, um die oben genannten radiophysikalischen, radiochemischen und radiobiologischen Parameter Voxel für Voxel zu quantifizieren. Diffenderfer wies darauf hin, dass die Flexibilität des Modells die Verfeinerung von Parametern zum Vergleich mit neuen experimentellen Erkenntnissen ermögliche.
Die Forscher untersuchten zunächst die Modulation der Strahlenempfindlichkeit durch den Sauerstoffeffekt: Die Hypothese, dass Sauerstoffmangel bei ultrahohen Dosisraten eine Hypoxie in normalen Geweben nachahmt und diese strahlenresistenter macht. Diffenderfer zeigte, dass bei ultrahohen Dosisraten ein vorübergehender Sauerstoffabbau unterschiedlich über Raum und Zeit auftritt und die effektive Dosisdeposition verringert.
Das Team berechnete den dosisratenabhängigen Sauerstoffabbau und die Sauerstoffrückgewinnung und ermittelte die Energiedeposition gegenüber der Sauerstoffkonzentration für alle vier Verabreichungsarten. Die hybride PBS-RF-Technik zeigte die deutlichste Abwärtsverschiebung der Sauerstoffkonzentration.
Sauerstoff ist nur eine von mehreren dosisabhängigen Spezies, die die Bildung organischer Radikale erleichtern, eine bekannte Vorstufe von DNA-Schäden. Als nächstes verwendeten die Forscher radiochemische Geschwindigkeitsgleichungen, um die Konzentration organischer Radikale über die Zeit zu bestimmen, wobei die kumulative Fläche unter der Kurve ein Ersatzmaß für DNA-Schäden war. Bei allen vier Verabreichungsmethoden reduzierte FLASH das Schadensniveau im Vergleich zur entsprechenden konventionellen Bestrahlung.
Ein weiterer möglicher Mechanismus, der die gewebeschonende Wirkung von FLASH erklären soll, ist die Verringerung des strahlenbedingten Todes zirkulierender Immunzellen bei ultrahohen Dosisraten. Um dies zu untersuchen, implementierte das Team ein strahlenbiologisches Modell, das berücksichtigt, wie sich Strahlung mit dem zirkulierenden Blutpool überschneidet, um das Überleben von Immunzellen zu quantifizieren.
Die Auftragung des Anteils der abgetöteten Immunzellen als Funktion der Dosisleistung für die vier Techniken ergab, dass PBS den größten Zelltod verursacht, wahrscheinlich weil es den verschiedenen Teilen des Blutpools die meiste Zeit lässt, der Strahlung ausgesetzt zu werden.
Könnte sich Protonen-FLASH für die klinische Anwendung als optimal erweisen?
Insgesamt stimmten alle drei mechanistischen Modelle in ihrer Rangfolge überein, wobei das PBS-RF-Modell die größte Gewebeschonung zeigte. Die am wenigsten wirksame Verabreichungstechnik war PBS, wahrscheinlich aufgrund der inhärenten langen Anstiegszeiten (insbesondere für den Wechsel der Energieschicht), die eine erhebliche Sauerstoffauffüllung, eine erhöhte Retention von Radikalen und ein verringertes Überleben der Immunzellen ermöglichten.
„Wir haben Unterschiede in der räumlich-zeitlichen Dosisleistungsstruktur für verschiedene Verabreichungstechniken identifiziert und wie diese die Gewebeschonung bei ultrahohen Dosisraten beeinflussen, und zwar auf subtilere Weise als nur durch die Betrachtung der feldgemittelten Dosisleistung“, schlussfolgerte Diffenderfer. Die Erkenntnisse des Teams könnten den Weg für ein besseres Verständnis und eine Anpassung der räumlich-zeitlichen Struktur von Protonenbehandlungsplänen ebnen, um den FLASH-Effekt zu maximieren.
