Laut NIH-Forschung wirkt injizierbares, radioaktives Gel zusammen mit Chemotherapie bei der Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsenkrebs

„Bestrahlungsbehandlungen werden in der Regel extern durchgeführt, wodurch gesundes Gewebe der Strahlung ausgesetzt wird und die Dosis, die ein Tumor erhält, begrenzt wird, was letztendlich seine Wirksamkeit einschränkt“, sagte David Rampulla, Ph.D., Direktor der Abteilung Discovery Science & Technology am NIBIB. „Das in dieser präklinischen Studie untersuchte radioaktive Biomaterial kann direkt in den Tumor injiziert werden, was einen lokalisierten Ansatz ermöglicht. Darüber hinaus ermöglicht dieses biologisch abbaubare Biomaterial höhere kumulative Strahlendosen als andere implantierbare Strahlenbehandlungen.“

Die Brachytherapie – bei der eine Strahlenquelle im Körper platziert wird – kann zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt werden. Beispielsweise kann Prostatakrebs im Frühstadium mit der „Seed“-Brachytherapie behandelt werden, bei der viele winzige Metallseeds, die eine radioaktive Substanz enthalten, in die Prostata implantiert werden. Während diese Samen die Strahlenexposition gesunder Gewebe begrenzen können, verhindert ihre Metallhülle den Einsatz starker Strahlungspartikel, sogenannter Alpha- und Betastrahler, die Krebszellen wirksamer abtöten. Darüber hinaus werden aufgrund ihrer geringen Größe typischerweise etwa 100 Samen für die Behandlung von Prostatakrebs benötigt (wobei jeder einzelne Samen eine Injektion erfordert). Bisher haben Brachytherapie-Ansätze die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht verbessert.

Die aktuelle Studie untersucht eine neue Art der Brachytherapie. Anstatt Strahlung mithilfe eines Metallkeims oder eines Katheters abzugeben, untersuchen die Studienautoren die Verwendung eines radioaktiven Biopolymers, das direkt in den Tumor injiziert wird. Das Biopolymer ist nicht nur biologisch abbaubar, sondern verfügt auch über eine einzigartige Eigenschaft: Es wurde so konstruiert, dass es bei Erwärmung auf Körpertemperatur von einem flüssigen Zustand bei Raumtemperatur in einen gelartigen Zustand übergeht. Während sich das Biopolymer verfestigt, verbleibt es im Tumor und kann sich nicht so leicht in umliegendes gesundes Gewebe ausbreiten.

„Unser Biopolymer wird aus Elastin gewonnen, einem reichlich vorhandenen Protein, das im Bindegewebe unseres Körpers vorkommt“, erklärte Erstautor Jeff Schaal, Ph.D., der diese Arbeit an der Duke University durchführte. „Indem wir an der Zusammensetzung dieses Biopolymers herumbasteln, können wir die genaue Temperatur steuern, bei der es von einer Flüssigkeit in ein Gel übergeht. Und da wir das radioaktive Polymer nicht in einem schützenden Metallkeim einschließen, können wir andere – und wirksamere – Isotope verwenden, wodurch wir eine höhere Strahlungsdosis abgeben können als bei der konventionellen Seed-Brachytherapie.“

Das bei dieser Proof-of-Concept-Behandlung verwendete radioaktive Isotop ist Jod-131 (oder I-131), das hochenergetische Teilchen, sogenannte Betateilchen, freisetzt. Beta-Partikel verursachen DNA-Schäden und töten bestrahlte Zellen, können sich aber nicht sehr weit fortbewegen – nur wenige Millimeter (daher ist die Toxizität außerhalb des Ziels begrenzt). I-131 wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs eingesetzt und weist ein gut etabliertes Sicherheitsprofil auf, sagte Schaal.

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird manchmal mit einer Kombination aus Bestrahlung und spezifischen Chemotherapeutika behandelt, die die Bestrahlung wirksamer machen. Diese „radiosensibilisierenden“ Medikamente wirken, indem sie den Replikationsprozess der Zelle verlängern – insbesondere wenn ihre DNA freigelegt wird, erklärte Schaal. Die freigelegte DNA reagiert empfindlicher auf Strahlung und wird durch diese mit größerer Wahrscheinlichkeit irreparabel geschädigt, was letztendlich zum Zelltod führt.

In Kombination mit einem strahlensensibilisierenden Chemotherapeutikum namens Paclitaxel bewerteten die Studienautoren ihr radioaktives Biopolymer in mehreren verschiedenen Bauchspeicheldrüsenkrebsmodellen, die sorgfältig ausgewählt wurden, um verschiedene Aspekte von Bauchspeicheldrüsenkrebs widerzuspiegeln (z. B. häufige Mutationen, Tumoreigenschaften, Tumordichte oder Behandlungsresistenz). Von allen getesteten Modellen reagierte fast jede Maus, was bedeutete, dass die Tumoren entweder schrumpften oder vollständig verschwanden. „Die Rücklaufquoten, die wir in unseren Modellen sahen, waren beispiellos“, sagte Schaal. „Nach einer gründlichen Durchsicht der Literatur müssen wir noch ein anderes Behandlungsschema finden, das eine so starke Reaktion in mehreren und genetisch unterschiedlichen Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigt.“ Darüber hinaus traten die Tumoren bei einigen Mäusen im Verlauf der Studie nie wieder auf.

Als die Studienautoren ein aktuelles klinisches Behandlungsschema – Paclitaxel plus externe Bestrahlung – bewerteten, waren die Ansprechraten bei weitem nicht so beeindruckend: Die Tumorwachstumsrate wurde nur gehemmt, anstatt dass die Tumoren schrumpften oder verschwanden. „Im Gegensatz zur externen Strahlenbestrahlung, die in kurzen Stößen verabreicht wird, liefert unser Brachytherapie-Ansatz die Strahlung kontinuierlich“, erklärte Schaal. „Wir fanden heraus, dass diese kontinuierliche Beta-Partikel-Strahlung die Mikroumgebung des Tumors veränderte und es Paclitaxel ermöglichte, besser in den Tumorkern einzudringen, was eine synergistische therapeutische Wirkung ermöglichte.“

Wichtig ist, dass die Forscher im Verlauf ihrer Studie keine akuten Toxizitätsprobleme beobachteten, da sich in kritischen Organen der Mäuse vernachlässigbare Mengen an Radioaktivität ansammelten. Sie haben zuvor berichtet dass ihr radioaktives Biopolymer sicher biologisch abbaubar ist – wobei die Halbwertszeit des Gels (ungefähr 95 Tage) die Halbwertszeit von I-131 (ungefähr acht Tage) bei weitem übersteigt.

Die Autoren bewerteten ihre Behandlung bei metastasierenden Erkrankungen nicht, aber die Art ihres Ansatzes würde Biopolymer-Injektionen an mehreren Stellen ermöglichen, beispielsweise bei Tumormassen in anderen Organen. Und während sich diese Studie noch im präklinischen Stadium befindet, arbeiten die Studienautoren daran, diese Behandlung voranzutreiben. „Unsere Gruppe hat mit klinischen Forschern zusammengearbeitet, um unser System für die endoskopgeführte Abgabe in einem größeren Tiermodell zu entwickeln und zu optimieren“, sagte der leitende Autor Ashutosh Chilkoti, Ph.D., Professor am Department of Biomedical Engineering der Duke University. „Die Herausforderung bei der Einführung dieser – oder einer neuen Behandlung – bei Patienten besteht jedoch darin, die Unterstützung zu finden, um sie durch klinische Studien zu bringen.“

Diese Studie wurde durch ein Stipendium von NIBIB (R01EB000188) und ein Stipendium des National Cancer Institute (NCI; Stipendium R35CA197616) unterstützt.

(C) NIH