„Lebende Droge“ CAR T nimmt einige der schlimmsten medizinischen Geißeln der Menschheit in Angriff

Fragen Sie einen Krebsforscher, was die bahnbrechende Behandlung des Jahrzehnts ist, und er wird Ihnen sagen, dass CAR T die Krone übernimmt.

Die Therapie verändert die eigenen Immunzellen einer Person gentechnisch und verwandelt sie in Supersoldaten, die krebsartige Blutzellen jagen. Mit erstaunlicher Geschwindigkeit haben sich mehrere CAR-T-Therapien bewährt genehmigt worden von der FDA für bisher unbehandelbare Blutkrebsarten zugelassen. Bisher wurden über 15,000 Patienten mit der Therapie behandelt.

Für Dr. Carl June, einen Pionier der Technologie an der University of Pennsylvania, kratzen wir nur an der Oberfläche des Potenzials von CAR T.

In einer Perspektive Artikel veröffentlicht in Natur Diese Woche haben June und Kollegen einen Weg nach vorne dargelegt.

Im Grunde nutzt die CAR-T-Therapie den natürlichen „Killerinstinkt“ einer Art von Immunzelle, einer sogenannten T-Zelle, und richtet sie auf ein bestimmtes Ziel – zum Beispiel Blutkrebszellen. Doch mit einer sorgfältigen Umgestaltung kann die CAR-T-Therapie gentechnisch verändert werden, um ein breites Spektrum der größten medizinischen Feinde der Menschheit zu bekämpfen: Autoimmunerkrankungen, Asthma und Herz, Leber- und Nierenerkrankungen, die durch eine zunehmende Versteifung der Muskulatur verursacht werden.

Noch faszinierender ist, dass CAR T möglicherweise dabei hilft, alternde „Zombie“-Zellen zu beseitigen, die mit altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht werden HIV bekämpfen und andere virale Infektionskrankheiten.

„Wir fangen gerade erst an, das volle Potenzial dieser lebenden Droge zu erkennen“ sagte die Autoren.

Was ist nochmal CAR T?

CAR T steht für „chimäre Antigen-Rezeptor-T-Therapie“. Ich stelle es mir gerne als einen Mr. Potato Head mit Plug-and-Play-Teilen vor.

Die „Kernkartoffel“ sind die Immun-T-Zellen, eine Zellfamilie, die normalerweise unseren Körper überwacht, um Eindringlinge wie Krebs oder Infektionen aufzuspüren und zu zerstören. Fügen Sie diesen CAR-„Teilen“ hinzu: gentechnisch veränderte Protein-„Haken“, die sich an einem bestimmten Protein einer erkrankten Zelle festhalten können.

CAR T wurde ursprünglich zur Bekämpfung von HIV entwickelt – mit dürftigen Ergebnissen –, erlangte jedoch aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutkrebs Berühmtheit. Normalerweise läuft es so ab: Die T-Zellen eines Patienten werden aus einer Blutabnahme isoliert und im Labor genetisch mit CAR-Proteinkonstrukten angereichert. Nachdem sie wieder in den Körper infundiert wurden, entkommen die Supersoldaten der Abwehr der Tumorzellen, wobei eine einzige manipulierte Zelle Hunderte, wenn nicht Tausende von Krebsfeinden tötet.

CAR T sei wirklich „eine neue Säule der Therapie“, sagten die Autoren. Kann die Therapie mehr bewirken, wenn T-Zellen an anderen Krankheiten beteiligt sind?

Ein solider Kampf

Der erste Schritt zur Ausweitung von CAR T über Blutkrebs hinaus zielt auf solide Krebsarten ab – denken Sie an Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und andere. Leider seien die Ergebnisse in mehreren klinischen Studien bisher „weitgehend enttäuschend“ gewesen, sagten die Autoren.

Aber aus diesen Fehlern haben wir eine Menge gelernt. Im Gegensatz zu Blutkrebs bilden solide Tumoren eine lokale biologische „Festung“ und pumpen Chemikalien aus, die T-Zellen in Schach halten und ihre zerstörerische Aktivität dämpfen. Eine Idee, ihnen zum Durchbruch zu verhelfen, ist die direkte Injektion von CAR-T-Zellen in Tumore. Eine andere ist die Verwendung CRISPR zur Ausrüstung von CAR-T-Zellen mit einem genetischen Profil – das Hinzufügen oder Entfernen bestimmter Gene –, das diese Abwehrmechanismen umgeht.

Leider bleiben noch andere Hindernisse bestehen. Solide Tumoren bestehen oft aus einer Mischung von Zellen, von denen jede ihren eigenen Fingerabdruck an Oberflächenproteinen aufweist. Dies macht es für ein einzelnes CAR-T-Design schwierig, alle Krebszellen aufzuspüren. Einige Proteinziele, sogenannte Antigene, punktieren auch die Außenseite gesunder Zellen und verursachen Kollateralschäden.

Dann besteht die Möglichkeit, einen Immun-Hurrikan auszulösen. Dabei breiten sich CAR-T-Zellen schnell im Körper aus, um ihr krebsartiges Ziel zu bekämpfen, versetzen aber wiederum das körpereigene Immunsystem in den Krisenmodus – ein Zustand, der als „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ bezeichnet wird. Das Endergebnis kann verheerend sein und zu Fieber, schnellem Blutdruckabfall und sogar Multiorganversagen führen.

Wie bei jedem anderen Medikament kommt es auch hier auf die Dosierung an. Eine mögliche Möglichkeit, eine Übersteuerung des Immunsystems zu vermeiden, besteht darin, den T-Zellen einen zeitlich begrenzten Schub zu geben. Anstatt CAR direkt in den genetischen Code einer Zelle einzufügen, der sie dauerhaft in CAR-T-Supersoldaten verwandelt, besteht eine Lösung darin, mRNA zu verwenden – den „Übersetzer“ von Genen. Das Endergebnis ist ähnlich: Die Zelle ist mit ihren neuen CAR-Proteinen einsatzbereit. Aber im Gegensatz zu genetischen Inserts ist mRNA temporär, was bedeutet, dass CAR-T-Zellen ihre Supersoldaten-Persönlichkeit ablegen und zu ihrer gewohnten T-Zell-Identität zurückkehren können – was wiederum eine Beruhigung des Immunsystems ermöglicht.

Ein expandierendes Universum

Solide Krebsarten sind schwer zu bekämpfen, aber die gute Nachricht ist, dass es für andere Krankheiten keine Abwehrkräfte gibt. Beispielsweise verfügen Autoimmunerkrankungen, Diabetes, Herzmuskelversteifungen oder Zombiezellen im Allgemeinen nicht über eine schützende Festung, was bedeutet, dass es für CAR T einfacher ist, sich einzudringen und ihre Killeraktivität aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz zu Krebserkrankungen, die für ihre Fähigkeit zur Mutation berüchtigt sind, weisen diese Krankheiten häufig ein stabiles genetisches Profil auf, sodass CARs ihre Wirksamkeit behalten können.

Bisher ist der vielversprechendste Einsatz von CAR T außerhalb von Krebs die Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

Zurück in 2022Eine kleine klinische Studie an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) – einer lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankung – ergab, dass sich CAR-T-Zellen in ihrem Körper schnell vermehrten und die Symptome linderten.

SLE ist die häufigste Lupusform. Dabei führt das körpereigene Immunsystem Krieg gegen das eigene Gewebe. Der Hauptverursacher ist eine andere Art von Immunzellen, sogenannte B-Zellen, die normalerweise Antikörper zur Abwehr von Infektionen produzieren. Bei Autoimmunerkrankungen verwechseln B-Zellen Freund mit Feind und markieren gesundes Gewebe – Herz, Lunge, Nieren – als Ziele für die Eliminierung.

Nach der CAR-T-Therapie war keiner der fünf Studienteilnehmer mehr auf seine täglichen Immunsuppressiva angewiesen. Überraschenderweise kehrten ihre B-Zellen einige Monate später zurück, jedoch ohne Symptome oder Schäden an ihren Organen.

In einem anderen Proof of Concept, verwendete ein Team CAR T bei einem Patienten mit Anti-Synthetase-Syndrom, einer Autoimmunerkrankung, die die Lunge und Muskeln schädigt und Arthritis verursacht. Drei Monate später verbesserten sich die Muskeln des Patienten und die Entzündungen in der Lunge gingen zurück.

Wissenschaftler sind experimentiere jetzt damit CAR T in Mausmodellen für schweres Asthma, wobei die Zellen vor schweren Anfällen schützen, die noch lange nach der Behandlung selbst anhalten. Weitere Bemühungen befassen sich mit der Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerose, die die Schutzhülle um die Nerven beeinträchtigen.

Obwohl vielversprechend, unterscheiden aktuelle CAR-T-Konfigurationen nicht zwischen gesunden und kranken B-Zellen. Mehrere Bemühungen optimieren CAR-„Hooks“, um gezielt auf schädliche zu zielen. Eine Studie Bei Mäusen gegen Hämophilie – eine Blutungsstörung – wurde festgestellt, dass die neueren Designs gesunde B-Zellen in Ruhe ließen. Klinische Studien zur Erprobung des Designs sind im Gange.

Der wilde Westen

Hier wird CAR T wirklich experimentell.

Nehmen Sie zum Beispiel Herzfibrose – die Versteifung der Herzmuskulatur –, die nach einer Verletzung, einer chronischen Erkrankung oder im Alter auftreten kann und schließlich zu Herzversagen führt. Es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten.

In einem Proof of Concept eine Studie Letztes Jahr wurde festgestellt, dass die direkte Umprogrammierung von T-Zellen im Körper von Mäusen mithilfe von mRNA nach einer einzigen Injektion das Narbengewebe in ihren Herzen umkehrte. Fibrose passiert nicht nur im Herzen. Leber, Nieren, Lunge und Muskeln leiden ebenfalls unter einer ähnlichen Versteifung, was sie zu idealen Zielen für die CAR-T-Therapie macht.

„Angesichts des Mangels an Therapien, die direkt auf Fibrose abzielen, könnten CAR-T-Zellen eine wirksame und selektive Möglichkeit zur Behandlung solcher Krankheiten darstellen“, sagten die Autoren.

Aber der vielleicht gewagteste Einsatz der CAR-T-Therapie ist die Zerstörung alternder „Zombie“-Zellen. Obwohl sie leben, erfüllen diese Zellen nicht ihre normalen Aufgaben, sondern pumpen stattdessen eine Schar giftiger Moleküle in ihre Umgebung. Tonnen von Beweis erklärt dass die Entfernung dieser Zellen mit Chemikalien oder Gentechnik die Gesundheit verlängert, allerdings mit unterschiedlicher Wirksamkeit.

Hier kann CAR T helfen. Seneszierende Zellen verfügen über spezifische Antigene und sind daher ideale Ziele für die Therapie. Eine Studie Forscher, die Mäuse mit Lungenkrebs und Lebererkrankungen behandelten, fanden heraus, dass die Entfernung von Zombiezellen das Leben verlängerte.

Abschluss? CAR-T-Zellen verbreiten sich schnell über die Onkologie hinaus. Es bestehen weiterhin Hürden: Die Therapie ist sehr teuer und möglicherweise gefährlich für die Auslösung von Immunstürmen. Wir wissen noch nicht, ob die Zellen auf ihrem Weg durch den Körper gesundes Gewebe schädigen oder verjüngen können.

Aber für die Autoren, wir betreten das nächste Kapitel einer transformativen Behandlung. „Die theoretischen Anwendungen sind umfangreich und die Plattform leistungsstark … wir fangen gerade erst an, das volle Potenzial dieser lebenden Droge zu erkennen.“

Bild-Kredit:  labden / Shutterstock.com

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• Quelle: https://singularityhub.com/2023/07/28/the-living-drug-car-t-is-evolving-beyond-just-treating-cancer/