Molekularer Photoschalter könnte helfen, bessere Krebsmedikamente zu entwickeln

Dank Messungen am Schweizerischen Freie-Elektronen-Röntgenlaser (SwissFEL) und der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS) ist es Forschenden des Paul Scherrer Instituts (PSI) gelungen, erste Videos zu produzieren, die zeigen, wie ein photopharmakologisches Medikament an sein Zielprotein bindet und sich von diesem löst. Diese Filme könnten dazu beitragen, unser Verständnis der Ligand-Protein-Bindung zu erweitern, ein Wissen, das für die Entwicklung effizienterer Therapeutika wichtig sein wird.

Die Photopharmakologie ist ein neues Gebiet der Medizin, das die Verwendung von lichtempfindlichen Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs beinhaltet. Die Wirkstoffmoleküle enthalten molekulare „Fotoschalter“, die durch Lichtimpulse aktiviert werden, sobald sie die Zielregion im Körper erreicht haben – zum Beispiel einen Tumor. Das Medikament wird dann mit einem weiteren Lichtimpuls deaktiviert. Die Technik könnte dazu beitragen, die potenziellen Nebenwirkungen herkömmlicher Medikamente zu begrenzen und könnte auch dazu beitragen, die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen abzuschwächen.

In der neuen Arbeit führten Forscher durch Maximilian Wrank und Jörg Standfuß untersuchten Combretastatin A-4 (CA4), ein Molekül, das als Krebsbehandlung viel versprechend ist. CA4 bindet an das Protein Tubulin – ein entscheidendes Protein im Körper, das für die Zellteilung wichtig ist – und verlangsamt das Wachstum von Tumoren.

Das Team verwendete ein CA4-Molekül, das durch Hinzufügen einer Azobenzolbrücke aus zwei Stickstoffatomen lichtempfindlich gemacht wurde. „In seiner gebogenen Form bindet dieses Molekül perfekt an die Ligandenbindungstasche in Tubulin, aber es dehnt sich bei Lichteinfall aus und treibt es von seinem Ziel weg“, erklärt Standfuss.

Tubulin passt sich der sich verändernden Form des CA4-Moleküls an

Um diesen Prozess, der im Zeitbereich von Millisekunden und auf atomarer Ebene abläuft, besser zu verstehen, verwendeten Wranik und Standfuss eine Technik namens zeitaufgelöste serielle Kristallographie am SLS-Synchrotron und am SwissFEL.

Die Forscher beobachteten, wie das CA4 aus Tubulin freigesetzt wurde, und die anschließenden Konformationsänderungen, die im Protein auftraten. Sie erhielten neun Schnappschüsse 1 ns bis 100 ms, nachdem der CA4 deaktiviert worden war. Anschließend kombinierten sie diese Schnappschüsse zu einem Video, das zeigte, dass eine cis-zu-trans-Isomerisierung der Azobenzolbindung die Affinität von CA4 zu Tubulin verändert, sodass es sich vom Protein löst. Das Tubulin wiederum passt sich an die Änderung der Affinität von CA4 an, indem es kurz vor der Ligandenfreisetzung seine Bindungstasche „kollabiert“, bevor es sich wieder neu bildet.

„Das Binden und Lösen von Liganden ist ein grundlegender Prozess, der für die meisten Proteine ​​in unserem Körper entscheidend ist“, sagt Standfuss. „Wir konnten den Prozess direkt in einem Zielmolekül für Krebsmedikamente beobachten. Neben der grundlegenden Erkenntnis erhoffen wir uns von der besseren Auflösung des dynamischen Zusammenspiels zwischen Proteinen und ihren Liganden eine neue zeitliche Dimension zur Verbesserung des strukturbasierten Wirkstoffdesigns.“

Lichtschalter aktivieren selektiv einzelne Neuronen

In der aktuellen Studie, detailliert in Nature Communications veröffentlicht konzentrierten sich die PSI-Forschenden auf die Reaktion, die auf Zeitskalen von Nanosekunden bis Millisekunden abläuft. Sie sammelten jedoch auch Daten, die den photochemischen Teil der Reaktion von Femtosekunden bis Pikosekunden abdecken. Sie schließen nun die Analyse dieser Ergebnisse ab und hoffen, bald ein neues Papier zu dieser Arbeit veröffentlichen zu können.

„Letztendlich wollen wir einen molekularen Film produzieren, der die vollständige Reaktion abdeckt, wie ein photopharmakologisches Medikament seine Form über 15 Größenordnungen im Laufe der Zeit ändert“, sagt Standfuss Physik-Welt. „Eine solche Zeitspanne würde es uns ermöglichen, die bisher längsten dynamischen Strukturdaten für jede Arzneimittel-Protein-Wechselwirkung zu erhalten.“

• SEO-gestützte Content- und PR-Distribution. Holen Sie sich noch heute Verstärkung.
• Platoblockkette. Web3-Metaverse-Intelligenz. Wissen verstärkt. Hier zugreifen.
• Quelle: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/