Nanotechnologie-Plattform sensibilisiert Krebszellen für Immuntherapie

Die Immuntherapie – die Nutzung des körpereigenen Immunsystems zur Krebsbekämpfung – hat das Potenzial, die Krebsbehandlung zu revolutionieren. Aber während Blutkrebsarten wie Leukämie und Lymphome gut auf eine Krebsimmuntherapie ansprechen, zeigen solide Tumore eine begrenzte Reaktion.

Ein möglicher Grund für diese Ungleichheit ist die unterschiedliche Expression von Oberflächenproteinen bei verschiedenen Krebsarten. Beispielsweise wird das membrangebundene Protein SLAMF7 – das das Immunsystem aktiviert und die Phagozytose (Aufnahme) von Krebszellen durch Immunzellen auslöst – von Blutkrebszellen, nicht aber von soliden Tumoren exprimiert.

Mit dem Ziel, solide Tumorzellen empfänglicher für eine Immuntherapie zu machen, forschen Forscher an Das MD Anderson Krebs-Zentrum der Universität von Texas haben eine Nanotechnologie-Plattform entwickelt, die ihre Expression von SLAMF7 auslöst. Beschrieben in Natur Nanotechnologiebasiert die Plattform auf bispezifischen tumortransformierenden Nanopartikeln (BiTNs), die einen polymeren Kern umfassen, der mit Tumor-Targeting-Liganden und SLAMF7 konjugiert ist.

„Mit dieser neuen Plattform haben wir jetzt eine Strategie, um einen soliden Tumor zumindest immunologisch in einen hämatologischen Tumor umzuwandeln, der oft eine viel höhere Ansprechrate auf Immuntherapiebehandlungen hat“, sagt er Wen Jiang, der die Studie zusammen mit leitete Betty Kim. „Wenn wir in der Lage sind, diesen Ansatz in der Klinik umzusetzen und zu validieren, könnten wir möglicherweise näher an das maximale Aktivitätsniveau von Immuntherapeutika bei Krebsarten herankommen, die traditionell nicht gut angesprochen haben.“

In vitro und in vivo Bewertung

Die Forscher untersuchten zunächst die Plattform in vitro, unter Verwendung von HER2-positiven Brustkrebszellen. Sie schufen zellspezifische BiTNs für diese Anwendung, indem sie die Nanopartikel mit Anti-HER2-Antikörpern zur Bindung an die Tumorzellen und SLAMF7 zur Aktivierung einer Immunantwort konjugierten. Das resultierende Nanokonjugat – BiTN_HER – zielgerichtet auf HER2-positive Brustkrebszellen und markierte sie mit SLAMF7.

Das Team bestätigte, dass die BiTN_HER-markierte Krebszellen lösten im Vergleich zu unkonjugierten Nanopartikeln eine stärkere Phagozytose aus. BiTN_HER sensibilisierte die Brustkrebszellen auch für die Behandlung mit einem Anti-CD47-Antikörper, der das „Don't eat me“-Signal von Tumorzellen blockiert und die phagozytische Aktivität weiter erhöht.

Als nächstes bewertete das Team BiTN_HER bei Mäusen mit Brustkrebstumoren entweder TUBO-Zellen, die die Nagetierversion von HER2 exprimieren, oder 4T1-Zellen, denen dieser Rezeptor fehlt. Behandlung mit BiTN_HER plus Anti-CD47 reduzierte signifikant die Tumorlast und verlängerte das Überleben von Mäusen mit TUBO-Tumoren; die Antitumorwirkung wurde bei den 4T1-Tumoren nicht beobachtet.

Die Forscher stellen fest, dass die Kombinationsbehandlung im Vergleich zu BiTNs oder Anti-CD47 allein zu einer signifikanten Tumorhemmung führte. Eine Langzeittoxizitätsstudie ergab keinen signifikanten Unterschied im Blutbild zwischen unbehandelten und behandelten Mäusen.

Um die Vielseitigkeit der BiTN-Plattform zu demonstrieren, passten die Forscher die Nanopartikel so an, dass sie auf einen anderen Tumorrezeptor abzielen – den Folatrezeptor, der von dreifach negativem Brustkrebs exprimiert wird. Sie haben BiTN erstellt_Fo indem der Anti-HER2-Antikörper durch Folat ersetzt wird. BiTN_Fo Krebszellen gezielt in SLAMF7-exprimierende Zellen umwandeln. Wie erwartet, Inkubation von 4T1-Zellen mit BiTN_Fo und Anti-CD47 führte zu einer stärkeren Phagozytose als bei TUBO-Zellen beobachtet wurde.

„Da es sich um konstruierte Konstrukte handelt, kann dies als Plug-and-Play-Ansatz verwendet werden, um verschiedene Tumor-Targeting-Wirkstoffe oder Immunmoleküle auf die Oberfläche des Nanopartikels zu integrieren“, sagt Kim in einer Presseerklärung.

Die Forscher testeten auch BiTN_Fo in einem spontanen 4T1-Metastase-Mausmodell, Behandlung der Primärtumoren mit BiTN_Fo und Anti-CD47 vor der chirurgischen Resektion. Diese Kombination hemmte das lokale Wiederauftreten der Krankheit, reduzierte jedoch weder Fernmetastasen noch verlängerte sie das Gesamtüberleben. Die Zugabe von Anti-PD1 zur Behandlung führte jedoch zu einer verlängerten Hemmung der Metastasierung, wobei zwei von sieben Mäusen ein langfristiges tumorfreies Überleben zeigten.

Um die translationale Relevanz dieses Modells weiter zu verbessern, untersuchte das Team schließlich ein postoperatives Behandlungsregime. Dabei wurden Tumore bei Mäusen am 12. Tag ohne Vorbehandlung reseziert und ab dem 15. Tag wurden die Tiere mit der Dreifachkombination von BiTN behandelt_Fo, Anti-CD47 und Anti-PD1. Diese postoperative Behandlung hemmte die Metastasierung und verlängerte das Überleben – was darauf hindeutet, dass BiTNs auch ohne intratumorale Behandlung dazu beitragen können, verbleibende Tumorzellen zu eliminieren und systemische Erkrankungen zu reduzieren.

Als nächstes konzentrieren sich die Forscher darauf, diese neue Technologie in die Klinik zu überführen. „Um die klinische Übersetzung zu erleichtern, erforschen wir eine proteinbasierte Strategie, bei der wir ein bispezifisches Protein entwickeln werden, das ähnlich wie das BiTN wirken kann“, sagt Jiang Physik-Welt. „Dies wird einiges an Protein-/Antikörper-Engineering erfordern, wird aber wahrscheinlich einfacher sein, behördliche Genehmigungen zu erfüllen.“