Neurowissenschaftler, die sich dafür interessieren, wie Gehirne funktionieren, konzentrieren sich natürlich auf Neuronen, die Zellen, die Sinnes- und Gedankenelemente über elektrische Impulse übertragen können. Aber ebenso interessant ist eine Substanz, die sich zwischen ihnen befindet – eine viskose Beschichtung auf der Außenseite dieser Neuronen. Das Zeug, das ungefähr dem Knorpel in unseren Nasen und Gelenken entspricht, haftet wie ein Fischernetz an einigen unserer Neuronen und inspiriert den Namen perineuronale Netze (PNNs). Sie bestehen aus langen Ketten von Zuckermolekülen, die an einem Proteingerüst befestigt sind, und sie halten Neuronen an Ort und Stelle, wodurch sie daran gehindert werden, zu sprießen und neue Verbindungen herzustellen.
Angesichts dieser Fähigkeit liefert diese wenig bekannte neuronale Beschichtung Antworten auf einige der rätselhaftesten Fragen über das Gehirn: Warum nehmen junge Gehirne neue Informationen so leicht auf? Warum sind die beängstigenden Erinnerungen, die eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) begleiten, so schwer zu vergessen? Warum ist es so schwer, mit dem Trinken aufzuhören, nachdem man alkoholabhängig geworden ist? Und gem neue Forschung vom Neurowissenschaftler Arkady Khoutorsky und seinen Kollegen an der McGill University wissen wir nun, dass PNNs auch erklären, warum Schmerzen nach einer Nervenverletzung so lange entstehen und anhalten können.
Neuronale Plastizität ist die Fähigkeit neuronaler Netzwerke, sich als Reaktion auf Lebenserfahrungen zu verändern oder sich nach einer Hirnverletzung selbst zu reparieren. Solche Gelegenheiten für mühelose Veränderungen werden als kritische Phasen bezeichnet, wenn sie früh im Leben auftreten. Bedenken Sie, wie leicht Babys Sprache aufnehmen, aber wie schwierig es ist, als Erwachsener eine Fremdsprache zu lernen. In gewisser Weise möchten wir Folgendes: Nachdem die komplizierten neuronalen Netzwerke, die es uns ermöglichen, unsere Muttersprache zu verstehen, gebildet sind, ist es wichtig, dass sie gesperrt werden, damit die Netzwerke für den Rest unseres Lebens relativ ungestört bleiben.
Das bedeutet, dass neuronale Netze nach einer kritischen Zeit resistent gegen Veränderungen werden, und PNNs sind ein Hauptgrund dafür. Sie bilden sich über Neuronen und fixieren die neuronale Netzwerkverdrahtung am Ende der kritischen Periode. Dies geschieht am häufigsten im Alter zwischen 2 und 8 Jahren, aber PNNs bilden sich auch im Erwachsenenalter in Verbindung mit schwer zu brechenden Verhaltensweisen oder bei der Bildung von Langzeiterinnerungen auf Neuronen. Wenn wir das Ende kritischer Perioden verzögern oder sie später im Leben irgendwie wieder öffnen könnten, würde dies die jugendliche neurale Plastizität wiederherstellen, die Erholung von Verletzungen fördern und schwierige neurologische Störungen rückgängig machen, die gegen Veränderungen resistent sind.
Jüngste Forschungen zeigen, dass dies tatsächlich möglich ist, indem man einfach PNNs manipuliert. Zum Beispiel verlangsamt das Halten eines Tieres in völliger Dunkelheit die Entwicklung von PNNs auf Sehneuronen und hält die kritische Phase für die neurale Plastizität offen, um Sehprobleme viel länger zu korrigieren. Chemische Wirkstoffe und genetische Manipulation können auch PNNs abbauen und kritische Perioden wieder öffnen, und Forscher haben dies getan, um Mäuse Erinnerungen vergessen zu lassen, die sie zu PTSD führten (in ihrem Fall Erinnerungen an einen Elektroschock, der unmittelbar nach dem Hören eines Tons verabreicht wurde).
Es ist auch möglich, das Wachstum von PNNs zu stimulieren. Dies passiert, wenn jemand übermäßig viel Alkohol trinkt, was zur Bildung dieser Netze auf Neuronen führt, die an der Sucht beteiligt sind. Es wird angenommen, dass die Beschichtung Neuronen vor der chemischen Toxizität des Alkohols schützt, aber sie blockiert auch den Denkprozess, der einen überwältigenden Trinkdrang auslöst.
Während Neurowissenschaftler in den letzten Jahrzehnten etwas über diese Aspekte von PNNs gelernt haben, war der Einfluss von PNNs auf chronische Schmerzen eine unerwartete Entdeckung aus jüngster Zeit. Diese Arbeit, die den Einfluss der Netze über kritische Perioden hinaus ausdehnt, verbessert nicht nur unser Verständnis der grundlegenden Wissenschaft des Schmerzes, sondern gibt uns auch ein besseres Bild von PNNs selbst.
Chronische Schmerzen, die lange nach einer Verletzung anhalten, spiegeln eine Veränderung in neuronalen Schaltkreisen wider, die schwer zu überwinden sein kann. Wenn etwas wehtut, ist unser ganzer Körper involviert. Spezialisierte Schmerzneuronen im ganzen Körper übertragen Nervenimpulse in das Rückenmark, wo sie an das Gehirn weitergeleitet werden. Das bedeutet, dass das Rückenmark eine wichtige Rolle in unserem Schmerzempfinden spielt; In der Tat behandeln Ärzte die Geburtsschmerzen oft durch die Verabreichung einer Epiduralanästhesie, bei der Anästhetika in den Raum um das Lendenwirbelsäulenmark injiziert werden, wodurch neuronale Impulse daran gehindert werden, das Gehirn zu erreichen.
Stellen Sie sich nun vor, anstatt die neuronale Übertragung an diesem Punkt zu unterdrücken, würde eine Nervenverletzung diese Neuronen überempfindlich machen. Selbst eine sanfte Berührung im betroffenen Bereich würde eine Flut von neuronalen Impulsen verursachen, die das Rückenmark hinaufwandern und sich als intensiver Schmerz registrieren. Frühere Forschungen identifizierten mehrere Mechanismen, die eine solche Hypersensibilisierung verursachen können, aber niemand erwartete, dass PNNs beteiligt sind.
Vor einigen Jahren sah Khutorsky jedoch einen Artikel, in dem berichtet wurde, dass PNNs bestimmte kleine Neuronen in einer Gehirnregion beschichten, in der Schmerzinformationen übertragen werden. Diese „hemmenden Interneurone“ bilden Synapsen an den Schmerzneuronen und unterdrücken deren Fähigkeit, Schmerzsignale weiterzuleiten. Khutorsky fragte sich, ob PNNs etwas Ähnliches an dem kritischen Schmerzrelaispunkt im Rückenmark tun könnten, und er bat seine Doktorandin Shannon Tansley, sich das anzusehen. „Damals war nichts bekannt“, sagte Khutorsky.
Tansley fand tatsächlich heraus, dass PNNs bestimmte Neuronen im Rückenmark umhüllen, wo sie Schmerzsignale an das Gehirn weiterleiten. Die Neuronen haben lange Axone (der „Schwanz“, der Signale an die nächste Zelle in der Reihe sendet), die das Rückenmark hinauf zum Gehirn zeigen. Sie haben auch eine Reihe von hemmenden Interneuronen, die durch kleine Löcher im PNN an ihnen befestigt sind, und die hemmenden Neuronen können das Feuern der lang hervorstehenden Neuronen unterdrücken, wodurch das Signal, das das Gehirn erreicht, schrumpft und das Schmerzempfinden abgestumpft wird. Tansley entdeckte zu ihrer Überraschung, dass nur diese hemmenden Neuronen im Relaispunkt des Rückenmarks mit PNNs beschichtet waren.
Dieser Befund inspirierte Khutorskys Team, Experimente an Labormäusen durchzuführen, um festzustellen, ob diese Netze irgendwie an chronischen Schmerzen nach einer peripheren Nervenverletzung beteiligt waren. Sie schnitten Zweige des Hinterbeinnervs einer Maus, bekannt als Ischias, während sie unter Vollnarkose war. Dies ahmt Ischiasverletzungen bei Menschen nach, von denen bekannt ist, dass sie anhaltende Schmerzen verursachen. Tage später maß Khutorskys Team die Schmerzschwelle der Maus mit nicht schädlichen Tests, wie z. B. der Zeitmessung, wie schnell sie von einer erwärmten Oberfläche zurückprallte. Wie erwartet sah das Team, dass die Maus eine stark erhöhte Schmerzempfindlichkeit zeigte – aber sie bemerkten auch, dass sich die PNNs um die hervorstehenden Neuronen aufgelöst hatten. So wie sich die Veränderungen des Gehirns während kritischer Phasen auf PNNs auswirken, hatten die abrupten Veränderungen nach einer Nervenverletzung bei der Maus die PNNs im Schmerzkreislauf ihres Rückenmarks verändert.
Das Team fand dann heraus, was die Zerstörung der Netze verursachte: Mikroglia, die Gehirn- und Rückenmarkszellen, die Reparaturen nach Krankheiten und Verletzungen initiieren. Um den Zusammenhang zwischen Mikroglia und Schmerz zu testen, wandte sich das Team Mäusen zu, die praktisch keine Mikroglia hatten (mit Gentechnik möglich), und führte dieselbe Operation durch. Bei diesen Mäusen blieben die PNNs nach der Operation des Ischiasnervs intakt, und bemerkenswerterweise wurden die Mäuse nicht überempfindlich gegenüber schmerzhaften Reizen. Um die Verbindung zu bestätigen, löste das Team die Netze auf verschiedene Weise auf, was die Schmerzempfindlichkeit der Mäuse erhöhte.
Dies bewies, dass die PNNs die Schmerzempfindlichkeit direkt unterdrückten. Durch die Messung der synaptischen Übertragung mit Elektroden fand Khutorskys Team sogar heraus, wie sie funktioniert. Der Abbau der PNNs löste eine Kettenreaktion aus, die zu einer verstärkten Signalübertragung von den hervorstehenden Neuronen führte, die Schmerzsignale an das Gehirn senden: Als die auf die Nervenverletzung reagierende Mikroglia die PNNs auflöste, schwächte dies den Einfluss der hemmenden Neuronen, die normalerweise das Feuern dämpfen die Gehirnprojektionsneuronen. Der Verlust ihrer hemmenden Bremsen bedeutete außer Kontrolle geratene Nervenfeuer und starke Schmerzen.
Mikroglia setzen viele Substanzen frei, die dazu führen, dass Schmerzneuronen nach einer Nervenverletzung überempfindlich werden, aber ihre unerwartete Wirkung auf PNNs hat einen großen Vorteil: Spezifität. "Normalerweise sperren perineuronale Netze die Plastizität und schützen auch die Zellen", sagte Khoutorsky. „Warum sind diese Netze also nur um diese Schmerzrelais-Neuronen herum und nicht um andere Zelltypen [in der Nähe]?“ Er vermutet, dass diese Neuronen und ihre Verbindungen einen zusätzlichen Schutz benötigen, damit sie die Schmerzübertragung stark und zuverlässig kontrollieren können, weil dieser Schmerzrelaispunkt im Rückenmark so wichtig ist. Nur etwas so Dramatisches wie eine neurale Verletzung kann diese Stabilität stören.
„Das Schöne an diesem Mechanismus ist, dass er für bestimmte Zelltypen selektiv ist“, sagte Khutorsky. Die Substanzen, die Mikroglia freisetzen, um das Feuern der Nerven zu verstärken und Schmerzen nach einer Nervenverletzung zu verursachen, wirken sich auf alle Arten von Zellen in der Umgebung aus, aber die PNNs umhüllen nur diese Neuronen genau an dem kritischen Relaispunkt im Rückenmark.
Es wird geforscht, um diesen neuen Mechanismus chronischer Schmerzen besser zu verstehen. Wenn Forscher Methoden entwickeln können, um PNNs auf diesen Neuronen nach einer Verletzung wieder aufzubauen, könnte dies eine neue Behandlung für chronische Schmerzen darstellen – ein dringender Bedarf, wenn man bedenkt, dass Opiate, die derzeitige Lösung, mit der Zeit ihre Wirksamkeit verlieren und süchtig machen oder tödlich enden können Überdosis.
Was im Inneren von Neuronen vor sich geht, ist faszinierend und wichtig zu verstehen, aber neuronale Netzwerke werden von einzelnen Neuronen gebildet, die miteinander verbunden sind, und hier ist der vernachlässigte Knorpelzement im Raum zwischen ihnen von entscheidender Bedeutung.
