Physiker identifizieren komplexeste Proteinknoten

Wissenschaftler in Deutschland und den USA haben mit AlphaFold, dem von Googles DeepMind entwickelten System der künstlichen Intelligenz (KI), den topologisch komplexesten Knoten vorhergesagt, der jemals in einem Protein gefunden wurde. Ihre vollständige Analyse der von AlphaFold erzeugten Daten enthüllte auch die ersten zusammengesetzten Knoten in Proteinen: topologische Strukturen, die zwei separate Knoten auf derselben Schnur enthalten. Wenn die entdeckten Proteinknoten experimentell nachgebildet werden können, wird dies dazu dienen, die Genauigkeit der von AlphaFold gemachten Vorhersagen zu überprüfen.

Proteine ​​können sich zu komplexen topologischen Strukturen falten. Die faszinierendsten davon sind Proteinknoten – Formen, die sich nicht lösen würden, wenn das Protein an beiden Enden gezogen würde. Peter Virnau, theoretischer Physiker an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, erzählt Physik-Welt dass es derzeit etwa 20 bis 30 bekannte verknotete Proteine ​​gibt. Virnau erklärt, dass diese Strukturen interessante Fragen darüber aufwerfen, wie sie sich falten und warum sie existieren.

Die Form eines Proteins kann eng mit seiner Funktion verknüpft sein, aber obwohl es einige Theorien über die Funktionalität und den Zweck von Proteinknoten gibt, gibt es kaum eindeutige Beweise, die diese belegen. Virnau sagt, dass sie dazu beitragen könnten, die Proteine ​​stabil zu halten, indem sie beispielsweise besonders resistent gegen thermische Schwankungen seien, aber das seien offene Fragen. Obwohl Proteinknoten selten sind, scheinen sie durch die Evolution in hohem Maße erhalten geblieben zu sein.

„Wenn ein verknotetes Protein beispielsweise in Hefen vorkommt, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass es auch beim Menschen im entsprechenden Protein verknotet ist“, erklärt Virnau. „Das sind also Strukturen, die es schon seit Hunderten von Millionen Jahren gibt.“

Ein seit langem bestehendes Problem in der Proteinknotenforschung besteht darin, Proteinknoten zu finden und zu identifizieren. Obwohl komplexe Proteinstrukturen im Labor experimentell bestimmt wurden, kann dies eine Herausforderung und zeitaufwändig sein. Kürzlich hat DeepMind ein KI-System namens entwickelt AlphaFold dass es angeblich Proteinstrukturen mit unglaublicher Geschwindigkeit und Präzision vorhersagen kann. Das Deep-Learning-System arbeitet mit einer großen Datenbank bekannter Proteine ​​und ihrer Aminosäuresequenzen. Es nutzt diese Sequenzen und Informationen über die Primärstruktur von Aminosäuren, um die dreidimensionalen Strukturen der Proteine ​​vorherzusagen. Die Ausbildung basiert auf evolutionären, physikalischen und geometrischen Einschränkungen von Proteinstrukturen.

AlphaFold hat mehrere hunderttausend Proteinstrukturen vorhergesagt, von denen die meisten noch nicht katalogisiert sind. In dieser neuesten Arbeit, veröffentlicht in ProteinwissenschaftVirnau und seine Kollegen durchsuchten die Datenbank von AlphaFold nach bisher unbekannten komplexen Proteinknoten. Sie entdeckten neun neue Knoten. Dazu gehörten die ersten 7₁-Knoten – ein Knoten mit sieben Kreuzungspunkten, der topologisch komplexeste Knoten, der jemals in einem Protein gefunden wurde.

Die Forscher fanden auch mehrere sich sechsfach kreuzende zusammengesetzte Knoten. Diese enthalten jeweils zwei Kleeblattknoten, also Knoten mit drei Kreuzungen. Außerdem entdeckten sie zwei bisher unbekannte Knoten mit fünf wesentlichen Kreuzungen, einen 5₁-Knoten und eine 5₂-Knoten.

Das Team arbeitet jetzt mit Biochemikern zusammen Todd Yeatesan der University of California Los Angeles, um die von AlphaFold identifizierten Proteine ​​experimentell zu erzeugen und zu bestätigen, dass sie die vorhergesagten topologischen Strukturen bilden. „Ich bin ziemlich zuversichtlich, dass wir diese Strukturen experimentell bestätigen können“, sagt Virnau.

Wenn diese topologisch anspruchsvollen Strukturen experimentell erstellt werden können, würde dies zeigen, dass AlphaFold wie erwartet funktioniert, und Vertrauen in seine Vorhersagen weniger komplexer Proteinformen schaffen. „Die Proteinknoten sind vielleicht nur ein kleiner Aspekt davon, aber sie könnten dennoch als Validierung dieser Werkzeuge im Allgemeinen dienen“, erklärt Virnau.

In Zukunft könnte es möglich sein, diese KI-Tools für das Protein-Engineering zu nutzen. Es könnten Proteine ​​entworfen werden, die Knoten und andere komplexe Strukturen enthalten, die ihnen Funktionalität für bestimmte Aufgaben verleihen, obwohl dies noch mindestens ein paar Jahre dauern wird.