Das genetische Material in Viren kann ohne eine schützende Hülle aus Proteinen nicht lange überleben. Der Prozess, durch den sich diese Proteine zusammensetzen, um das virale Genom einzukapseln (und damit zu schützen), ist jedoch nicht gut verstanden – insbesondere bei Coronaviren, die sehr große RNA-Genome haben. Ein Forscherpaar an der University of California in Riverside, USA, und am Songshan Lake Materials Laboratory in China hat nun die Wechselwirkungen identifiziert, die beim Zusammenbau von SARS-CoV-2, dem Coronavirus, das COVID-19 verursacht, eine Rolle spielt, und untersucht, wie diese Wechselwirkungen aussehen dazu führen, dass das Genom in ein neues Virion verpackt wird. Die Arbeit könnte das Design und die Entwicklung von Medikamenten zur Bekämpfung dieses und anderer Coronaviren unterstützen.
SARS-CoV-2 enthält vier Strukturproteine: Hülle (E); Membran (M); Nukleokapsid (N); und Stachel (S). Die M-, E- und S-Proteine sind entscheidend für den Aufbau und die Bildung der äußersten Schicht oder Hülle des Virus, die dem Virus hilft, in Wirtszellen einzudringen und es vor Schäden zu schützen.
Kompakter Ribonukleoprotein-Komplex
In der neuen Arbeit, UC-Riverside Physiker Roya Zandi und ihre ehemalige Doktorandin Siyu Li (der jetzt Postdoc am Songhan Lake ist) verwendete Computerwerkzeuge, die als grobkörnige Modelle bekannt sind, um zu simulieren, wie sich SARS-CoV-2 aus diesen Bestandteilen bildet. Diese Modelle ahmen virale Komponenten in großen Längenskalen nach und liefern wertvolle Informationen über Viruszusammenbauprozesse.
Anhand dieser Modelle berechneten die beiden, dass die N-Proteine die virale RNA verdichten, um einen sogenannten kompakten Ribonukleoprotein-Komplex zu bilden, bei dem es sich um eine Ansammlung von Molekülen handelt, die sowohl aus Protein als auch aus RNA besteht. Diese Anordnung interagiert dann mit den in der Lipidmembran eingebetteten M-Proteinen. Schließlich findet ein Prozess statt, der als „Knospung“ des Ribonukleoproteinkomplexes bekannt ist und die Virusbildung vervollständigt.
Die Wechselwirkung zwischen N-Proteinen ist sehr wichtig
Die Form des N-Proteins orientierten sich die Forscher in ihrem Modell an einer bekannten, in der Literatur beschriebenen Struktur. „RNA ist ein negativ geladenes Polymer und es gibt viele positive Ladungen in den N-Proteinen“, erklärt Zandi. „Die Wechselwirkung zwischen den positiven Ladungen auf N-Proteinen und den negativen Ladungen auf RNA führt zur Kondensation von RNA.“
Zandi erzählt Physik-Welt dass sich die Wechselwirkungen zwischen N-Proteinen als sehr wichtig bei der RNA-Kondensation herausstellten. „Bevor wir unsere Simulationen durchführten, wussten wir nichts von diesem Effekt“, fügt sie hinzu.
Das Paar modellierte auch die M-Proteine basierend auf ihrer Struktur und Funktion, wie in der Literatur beschrieben. Sie konstruierten diese Proteine so, dass sie mit den N-Proteinen interagieren und auch die Membran biegen. „Das grobkörnige Modell hat es uns ermöglicht, die Mechanismen der Proteinoligomerisierung, der RNA-Kondensation durch Strukturproteine und der Membran-Protein-Wechselwirkungen zu verstehen und die Faktoren vorherzusagen, die den Virusaufbau kontrollieren“, erklärt Li.
Hochauflösende Mikroskopie enthüllt Coronavirus-replizierende Maschinen
In der Vergangenheit stellte Zandi fest, dass das Verständnis der Faktoren, die zur Virusbildung beitragen, oft zu neuen therapeutischen Strategien geführt hat. Ihrer Ansicht nach die Ergebnisse dieser Forschung, die in der Zeitschrift detailliert beschrieben wird Viren, könnte ebenfalls dazu beitragen, die Mittel zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 bereitzustellen. „Der von uns entdeckte Montagemechanismus könnte das Design und die Entwicklung kleiner Moleküle beeinflussen, die auf die viralen Strukturproteine abzielen und ihre Funktionen modifizieren, um die Genauigkeit des Montageprozesses zu stören“, sagt sie.
Langfristig glaubt Zandi, dass die neue Arbeit sogar zu einem Maßstab für Experimente und mikroskopische All-Atom-Simulationen werden könnte. „Wir arbeiten derzeit mit experimentellen und rechnerischen Gruppen für die nächste Phase unserer Untersuchungen zusammen“, verrät sie. „Letztendlich zielen wir darauf ab, Forschung auf mehreren Ebenen zu verbinden, um die Weiterentwicklung antiviraler Medikamente voranzutreiben, um Coronaviren in ihrer Herstellungsphase zu stoppen.“
