Die Genexpression ist streng reguliert, wobei viele Gene eine zellspezifische Stummschaltung aufweisen, wenn ihr Proteinprodukt die normale Zellfunktion stört. Nichtkodierende Elemente kontrollieren diese Stilllegung weitgehend, und ihre Störung könnte beim Menschen Krankheiten verursachen.
Eine Region des Genoms, die in der medizinischen Genetik wenig Beachtung gefunden hat, ist zur Quelle einer seltenen Krankheit geworden. Eine Gruppe bei der University of Exeter hat genetische Veränderungen in einem Bereich entdeckt, der die Funktion des Genoms reguliert, indem er Gene ein- oder ausschaltet. Als Ergebnis haben sie einen Schlüssel gefunden, der helfen könnte, weitere Ursachen seltener Erkrankungen zu identifizieren.
Diese Forschung ist ein sehr ungewöhnliches Beispiel für eine Krankheit, die durch Mutationen außerhalb des Exoms verursacht wird, dem Bereich des Genoms, der für Gene kodiert. Erstmals wurde ein Gen namens HK1, das normalerweise im relevanten Körpergewebe, in diesem Fall der Bauchspeicheldrüse, keine Rolle spielt, von Veränderungen betroffen.
Wissenschaftler suchen nach genetischer Ursache Angeborener Hyperinsulinismus einen komplexeren Weg eingeschlagen. Im Gegensatz zu Diabetes führt dieser Zustand dazu, dass die Bauchspeicheldrüse des Babys übermäßig viel Insulin absondert. Babys können sehr groß geboren werden und Probleme mit niedrigem Blutzucker haben. Wenn die Krankheit nicht richtig behandelt wird, könnten dem Gehirn wichtige Nährstoffe ausgehen, was zu Lernschwierigkeiten oder sogar zum Tod führen kann.
Das Team unter der Leitung von Dr. Sarah Flanagan von der University of Exeter hat Antworten gegeben und einen neuen Weg zur Erforschung der Ursachen vieler schwer fassbarer seltener Krankheiten erschlossen.
Dr. Flanagan erklärte: „Wir haben uns bemüht herauszufinden, was in diesen 50 Prozent der Babys ohne bekannte genetische Ursache für angeborenen Hyperinsulinismus vor sich geht. Wir suchen seit Jahren nach Defekten in Genen, aber es blieb frustrierend schwer.“
Wissenschaftler verwendeten fortschrittliche Technologie, um die Genome von 17 Personen mit kongenitalem Hyperinsulinismus zu sequenzieren. Sie fanden heraus, dass die genetischen Varianten, die die Krankheit verursachten, nicht innerhalb eines Proteins, sondern innerhalb eines „Regulationsschalters“ auftraten, der für das An- und Abschalten eines Proteins in der Bauchspeicheldrüse wichtig ist.
Bei Patienten mit angeborenem Hyperinsulinismus war das HK1 ihrer Bauchspeicheldrüse aufgrund genetischer Variationen eingeschaltet. Normalerweise schaltet die Bauchspeicheldrüse das Gen aus, das die Insulinproduktion verursacht, selbst wenn Blutzuckerspiegel sind niedrig. Die Wissenschaftler entdeckten jedoch, dass es aktiv war, was bedeutete, dass es versuchte, den Blutzucker auf riskante Werte zu senken. Diese Idee wurde durch die Untersuchung einer speziellen Sammlung von Bauchspeicheldrüsengewebe unterstützt.
Dr Flanagan sagte, „Es ist unglaublich wichtig, Eltern Antworten geben zu können, die verzweifelt nach der Ursache für den Zustand ihres Kindes suchen. Nachdem die HK1-Varianten entdeckt wurden, wäre die routinemäßige Genomsequenzierung bei kranken Kindern die perfekte Methode, um sie bei der klinischen Diagnose zu erkennen und bessere Ergebnisse zu erzielen. Diese Ergebnisse ebnen auch den Weg für eine verbesserte Behandlung dieses Zustands mit der Entwicklung von Medikamenten, die HK1 hemmen, und folglich Insulinproduktion, was eine reale Möglichkeit ist.“
„Noch spannender ist das Potenzial dieses Ansatzes, Ursachen für andere genetische Erkrankungen aufzudecken. Wir wissen jetzt, dass wir das gesamte Genom durchsuchen müssen, um genetische Veränderungen zu finden, die regulatorische Schalter beeinflussen können. Wir müssen uns auf die ausgeschalteten Proteine im krankheitsrelevanten Organgewebe konzentrieren und untersuchen, wie und warum sie ausgeschaltet werden. Dieser Ansatz könnte die Genetik schnell voranbringen und Antworten und bessere Behandlungen liefern.“
Journal Referenz:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Nichtkodierende Varianten, die ein gewebespezifisches regulatorisches Element in HK1 stören, verursachen angeborenen Hyperinsulinismus. Nat Genet (2022). zurück 10.1038 / s41588-022-01204-x
