Quantifizierung des Krankheitsrisikos mithilfe von Genomik: das neue Paradigma

Peter Donnelly ist Professor für Statistik an der University of Oxford und CEO von Genomics PLC, das umfangreiche humangenetische Daten verwendet, um Gesundheitsversorgung und Arzneimittelforschung zu informieren. In diesem Interview hat er Lauren Richardson, und a16z persönlich haftender Gesellschafter Vineeta Agarwala diskutieren Sie das Konzept der polygenen Risiko-Scores mit und wie wir dadurch quantifizieren können, wie stark Ihre persönliche genetische Konfiguration als Ganzes Ihr Krankheitsrisiko beeinflusst.

Sie untersuchen, wie unser vertieftes Verständnis der genetischen Komponenten häufiger Krankheiten wie Diabetes, Herzkrankheiten und Krebs dazu beiträgt, a verschieben von der „Krankenversorgung“ bis zum Risikomanagement und zur Präventivmedizin. Aber zuerst beginnt das Gespräch mit einer Erklärung, wie sich das Denken der Genetiker über die Grundlagen von Krankheiten durch technologische Fortschritte verändert hat, die die Genomsequenzierung billiger und schneller machen.

Hinweis: Dieses Interview wurde ursprünglich als Folge von veröffentlicht Bio isst Welt. Das Transkript wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit leicht bearbeitet. Sie können sich die ganze Folge anhören hier.

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PETER DONNELLY: Wir wissen also seit langem, dass die Genetik an der Anfälligkeit für menschliche Krankheiten beteiligt ist. Und was das betrifft, gibt es ein Spektrum von Krankheiten. An einem Ende des Spektrums gibt es einige Krankheiten, bei denen die Genetik die ganze Geschichte ist. Wenn Sie in einigen Fällen eine oder zwei mutierte oder falsche Versionen eines Gens erben, werden Sie definitiv krank. Mukoviszidose ist ein Beispiel, die Huntington-Krankheit ist ein Beispiel. Es handelt sich normalerweise um schwere Krankheiten, aber einzeln sind sie sehr selten. 

Am anderen Ende des Spektrums befinden sich dann alle gängigen chronischen Krankheiten, alle gängigen Krebsarten, bei denen es andere Risikofaktoren gibt, die oft mit unserem Lebensstil oder unserer Umwelt zu tun haben. In Bezug auf diese Krankheiten hat es in den letzten 20 Jahren eine Explosion unseres Wissens und unseres Verständnisses darüber gegeben, wie die Genetik dazu beiträgt. Wir haben gelernt, dass viele, viele Teile unseres Genoms das Risiko für diese Krankheiten beeinflussen, aber nur in geringem Maße. Es ist nicht so, dass es ein einziges Gen dafür gibt Herzkrankheit oder ein einzelnes Gen für Diabetes. Stattdessen beeinflussen Tausende oder Zehntausende oder vielleicht sogar Hunderttausende von Positionen in unserem Genom das Risiko für eine bestimmte Krankheit. 

VINEETA AGARWALA: Ein Bild, das ich gerne verwende, wenn ich dieses Konzept erkläre, ist ein Videospielcharakter, der durch das Genom marschiert, und er hat einen Kissenbezug dabei. Und jedes Mal, wenn er auf eine abweichende Seite trifft, auf der Sie, sagen wir, ein A oder ein T haben könnten, ist das A manchmal ein Risikofaktor. Und er also nimmt einen Stein und legt ihn in seinen Kissenbezug und marschiert dann weiter das ganze Genom entlang. Jedes Mal, wenn Sie auf eine Risikostelle stoßen, heben Sie einen [Stein] auf und marschieren auf diese Weise durch das gesamte Genom. 

Am Ende ist der Kopfkissenbezug jedes Patienten, wenn Sie so wollen, voll mit einer anderen Last von genetischen Risikosteinen. Aber wenn Sie sich die Bevölkerung ansehen, teilen wir alle viele der gleichen Steine ​​in unserer Risikotasche. Und so haben wir viele gemeinsame Überschneidungen in unseren Risikofaktoren und Wegen, auf denen wir zu einem bestimmten Krankheitsausgang wie Diabetes gelangen, aber wir alle haben unterschiedliche Mengen und unterschiedliche Mischungen und Mischungen dieses Risikoprofils.

Im Nachhinein ist es wirklich schwer, eine so häufige Krankheit mit einer sehr großen Sammlung seltener Mutationen zu erklären.

PETER: Es ist ein wirklich hilfreiches Bild, denke ich, Vineeta. Die beiden Dinge, die ich hinzufügen möchte, sind, dass wir wahrscheinlich an Sandkörner oder Kieselsteine ​​denken, weil es so viele davon gibt.

VINEETA: Ja. Weil es Millionen gibt.

PETER: Und das andere, was zu sagen ist, ist, dass die kleine Videospielfigur manchmal zu einer Variante kommt, die tatsächlich so ist reduziertes Risiko, also würden sie einen Kiesel herausnehmen. Einige von uns werden also eine größere Belastung für diese spezifische Krankheit haben, weil wir mehr dieser Varianten haben, die eine geringfügige Wirkungssteigerung haben, als diejenigen, die abnehmen, und einige von uns werden eine geringe Belastung für diese Krankheit haben, weil wir Wir haben mehr von denen, die das Risiko verringern, also nehmen wir die Kiesel aus dem Sack.

VINEETA: Aber im Wesentlichen für diejenigen von uns, die an Diabetes enden, ist es wahrscheinlich, dass die Mehrheit unserer Risikofaktoren in den Säcken anderer Menschen zu finden ist. Und deshalb sprechen wir, wenn Peter und ich beide Diabetes haben, wahrscheinlich immer noch auf die gleichen Medikamente an, was aus klinischer Sicht großartig ist.

LAUREN RICHARDSON: Ich verstehe. Es ist also die Gemeinsamkeit dieser Varianten und die gemeinsame Art und Weise, wie wir sie anhäufen, die dazu führt, dass wir eine Krankheit auf einem bestimmten Weg behandeln können und dass dies wirksam ist.

Auf diese Zeiten blickt man etwas wehmütig zurück, denn die gibt es heute fast 100,000 Varianten an verschiedenen Stellen in unserem Genom, die individuell mit Risiken verbunden sind.

PETER: Das ist ein wirklich guter Punkt. Alle Varianten, die zu Risiken beitragen, sind alle individuell üblich. Wissen Sie, wir sprechen von einem A oder einem T an irgendeiner Position im Genom, und vielleicht 30 % [der Menschen] haben das A und 70 % das T. Sie sind also beide in der Bevölkerung weit verbreitet. Es ist nicht wie am anderen Ende des Spektrums, wo es sehr seltene Varianten gibt, die einen großen Einfluss auf eine Person haben. Dies sind gängige Varianten, die einen winzigen Einfluss haben.

Über eine Variante hinausgehen, eine Krankheit

VINEETA: Ich denke, es ist erwähnenswert, dass diese ganze Hypothese, dass es tatsächlich häufige Varianten sind, die den Großteil der häufigen Krankheiten erklären, jetzt offensichtlich klingt war aber schon vor einigen Jahrzehnten ziemlich umstritten. Die Menschen waren davon überzeugt, dass nur seltene Krankheitsmutationen ausreichend große Auswirkungen haben könnten, um Krankheiten zu verursachen. Der Gedanke war, dass Mutationen, die Krankheiten verursachen, evolutionär selektioniert werden sollten und sie daher in der Bevölkerung selten sein sollten. Also, wenn wir uns eine Krankheit wie Diabetes oder Herzerkrankungen ansehen, wissen Sie, meine Güte, wir sind besser in der Lage, eine große Sammlung seltener Mutationen zu finden, die individuell bei verschiedenen Menschen Krankheiten hervorrufen.

Im Nachhinein ist es wirklich schwer, eine so häufige Krankheit mit einer sehr großen Sammlung seltener Mutationen zu erklären. Stattdessen haben wir jetzt durch eine Reihe großer statistischer Studien erfahren, dass so viele Stellen des Genoms beteiligt sind, aber es war ein wirklich bedeutender Schritt nach vorne, der auf Daten basierte.

Peter: Ja. Menschen versuchen seit 15 oder 20 Jahren, die genetischen Varianten zu identifizieren, die mit einem Risiko für häufige Krankheiten verbunden sind. Und [wir haben nicht viele gefunden], abgesehen von bestimmten Genen, die an der Immunfunktion beteiligt sind, oder vielleicht einer Handvoll Beispiele individueller genetischer Varianten, die das Risiko für häufige Krankheiten beeinflussten. 

Dann konnten wir Studien einer anderen Art und in einem anderen Maßstab durchführen, sogenannte genomweite Assoziationsstudien. [Hier] sieht man sich eine große Anzahl von Menschen an, die die Krankheit haben, und eine große Anzahl von Menschen, die dies nicht tun, und man misst sie an, sagen wir, einer halben Million Positionen in ihrem Genom. Sie suchen einfach nach Orten unter dieser halben Million, die sich in der Häufigkeit zwischen den kranken und den gesunden Menschen unterscheiden, denn wenn eine dieser Varianten eher jemanden krank macht – in unserem Beispiel beispielsweise eine Herzkrankheit entwickelt – dann ist es ' wird häufiger bei Menschen mit Herzerkrankungen auftreten.

Wir wissen seit langem, dass die Genetik ein Teil des Risikos dafür ist. Wir haben jetzt eine Möglichkeit, es zu quantifizieren, und wir können die Auswirkungen messen.

Vor etwa 15 Jahren konnten wir diese zum ersten Mal in großem Maßstab durchführen. Es war eine außergewöhnliche Zeit auf diesem Gebiet, denn nachdem wir viele Jahre versucht und fast nichts erreicht hatten, fanden wir plötzlich etwa 15 oder 20 Varianten für 7 häufige Krankheiten. Auf diese Zeiten blickt man etwas wehmütig zurück, denn die gibt es heute fast 100,000 Varianten an verschiedenen Stellen in unserem Genom, die individuell mit Risiken verbunden sind. Aber in den frühen Tagen, als wir nirgendwo hingekommen waren, konnten wir diese plötzlich finden, und wie Vineeta sagte, sind es gängige Varianten.

VINEETA: Jetzt kennen wir aus diesen Studien die Größe des Kieselsteins an jeder Position, weil diese Studien uns sagen, welche Auswirkung das Vorhandensein einer bestimmten Mutation auf das Risiko für eine bestimmte Krankheit hat. Also, jetzt haben wir diese Hunderttausende von Orten mit genau dem Gewicht des Steins kommentiert, den Sie aufheben würden, wenn Sie den Genommarsch machen würden, über den wir gesprochen haben.

Lauren: Ja. Es ist einfach eine andere Art, über Varianten nachzudenken, als zu sagen: „Das ist die eine Variante, die Krankheiten verursacht.“ Es trägt zu unserem kumulativen Wissen darüber bei, wie eine große Anzahl von Varianten alle zu unserem Krankheitsrisiko beitragen. 

Die Form der modernen klinischen Genetik

LAUREN: Nachdem wir darüber gesprochen haben, wie kompliziert und schwierig die Humangenetik zu enträtseln ist, wollen wir darüber sprechen, was wir für genetische Tests in der Klinik haben und wofür sie heute verwendet werden.

PETER: Bei Gentests dreht sich heute also alles um das Ende des Spektrums, wo es genetische Varianten gibt, die sehr große Auswirkungen haben. Es gibt Fälle, in denen wir wissen, dass es bestimmte Gene oder bestimmte Varianten gibt, die einen großen Einfluss auf das individuelle Risiko haben. Dies sind entweder Fälle, in denen jemand bereits wirklich krank ist und wir versuchen herauszufinden, was es verursacht, oder Fälle, in denen eine Familiengeschichte von Krankheiten darauf hindeutet, dass es eine dieser Mutationen geben könnte, die in einer Familie große Auswirkungen hat, also versuchen wir es und überprüfen Sie das Gen in einer bestimmten Person, um ein besseres Gefühl für ihr Risiko zu bekommen. 

Ein Beispiel wäre das Testen der Gene BRCA1 oder BRCA2, bei denen eine bestimmte Art von Mutation einen großen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko einer Frau hat. Das Risiko für eine durchschnittliche Frau liegt etwas über 10 % im Leben, aber mit einer BRCA-Mutation kann es 50 %, 60 % oder sogar 80 % des Lebenszeitrisikos betragen. Es gibt also eine Reihe von Beispielen, bei denen wir wissen, dass es Gene gibt, bei denen Mutationen einen großen Einfluss haben, und die meisten aktuellen Gentests beziehen sich auf diese.

VINEETA: Ich würde sagen, das hat sich heute sogar im klinischen Ausbildungsweg für klinische Genetik herausgebildet. Sicherlich ist die Ausbildung in klinischer Genetik in den USA im Wesentlichen eine Tour durch Kliniken für sehr seltene Krankheiten, wo es um junge Kinder mit Entwicklungsstörungen geht, um Patienten mit erblichen seltenen Kardiomyopathien. 

Das ist der Fokus, weil wir heute Gentests in der klinischen Praxis dort einsetzen können. Es handelt sich nicht um eine gewöhnliche Krankheit, obwohl wir jetzt verstehen, dass vielleicht mehr als die Hälfte des Risikos für viele häufige Krankheiten tatsächlich vererbt wird, aber es passt nicht zu dieser ursprünglichen Form einer Variante, einer Krankheit.

Nun, in einer vernünftigen Version der Welt, wenn wir von diesen Partituren wüssten, würden wir etwas ganz anderes machen.

LAUREN: Richtig. Wir verwenden heute also Gentests, um nach seltenen Mutationen zu suchen, die einen großen Effekt haben, aber das ist nicht der Großteil davon, wie die Genetik unser Krankheitsrisiko beeinflusst. Stattdessen ist es diese Verschmelzung gemeinsamer Varianten, die sich alle summieren, um unser Krankheitsrisiko zu beeinflussen. Wie denken wir also jetzt darüber nach, diese Komplexität der Humangenetik in umsetzbare Informationen für Patienten und Ärzte zu zerren und aufzulösen?

PETER: Wir wissen seit langem, dass die Genetik ein Teil des Risikos dafür ist. Wir haben jetzt eine Möglichkeit, es zu quantifizieren, und wir können die Auswirkungen messen. In der Analogie von jemandem, der mit einem Sack geht und Kieselsteine ​​oder Sandstücke aufhebt, können wir sagen, wo die wichtigen Positionen sind, wie groß der Kieselstein ist, den Sie in den Sack legen oder aus ihm herausnehmen, und dass sie es tun werden am Ende mit einem Sack mit einem bestimmten Gewicht. Wir nennen die numerischen Dinge den polygenen Risiko-Score. Es addiert einfach effektiv die Effekte dieser Millionen oder so Positionen im Genom.

VINEETA: Eine gewichtete Summe.

Peter: Ja. Für eine Person, für eine bestimmte Krankheit, können Sie den polygenen Risikowert erhalten. Wenn wir das für viele Personen in einer Population tun, erhalten wir eine Reihe von Ergebnissen. Einige der Personen wären am oberen Ende, weil sie zufällig mehr Varianten bekommen, die ihr Risiko erhöhen, und einige wären am unteren Ende. 

Erst in den letzten paar Jahren waren wir in der Lage, genügend dieser Varianten zu erkennen, um zu wissen, welche sie sind, und uns die Auswirkungen dieser Werte in großen Kohorten anzusehen und zu sagen: „Okay. Angenommen, ich wüsste, wo Sie in dieser Reihe von Punkten stehen, wie viel Unterschied macht das für diese Krankheit?“ Es stellt sich heraus, dass es einen großen Unterschied macht. Wenn Sie zum Beispiel Brustkrebs nehmen, lassen Sie die BRCA-Gene beiseite, wo Mutationen einen großen Einfluss auf eine Frau haben. Wenn Sie diesen polygenen Risikowert berechnen, hätte eine Frau in der Mitte der Verteilung ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von vielleicht 10 % oder 11 %.

In der klinischen Medizin stratifizieren wir Patienten bereits nach Risiko mit verschiedenen Instrumenten, aber wir hatten keine gute Möglichkeit, die genetische Komponente in die von uns bereits verwendeten Scores aufzunehmen. Und jetzt haben wir diesen Weg.

Die Frauen in den oberen paar Prozent für diesen Wert, diejenigen, die eher mehr von den nicht hilfreichen Varianten für Brustkrebs bekommen haben, ist ihr Lebenszeitrisiko eher 35%, sie sind also im Vergleich zum Durchschnitt einem etwa dreifachen Risiko ausgesetzt. Umgekehrt haben die Frauen in den unteren Prozenten ein Lebenszeitrisiko von etwa 3 %. Es gibt also ziemlich große Unterschiede zwischen verschiedenen Frauen. 

Sie können es auch anders betrachten und es in Bezug auf das Alter betrachten. Eine Frau in den oberen paar Prozent hat das gleiche Brustkrebsrisiko in ihren frühen 40ern wie eine typische Frau in ihren frühen bis mittleren 50ern. In Großbritannien bieten wir allen Frauen im Alter von 50 Jahren ein Brustkrebs-Screening durch Mammographie an.

Nun, in einer vernünftigen Version der Welt, wenn wir von diesen Partituren wüssten, würden wir etwas ganz anderes machen.

Wir würden die Frauen auswählen, die mit 50 auf dem Risikoniveau [40 Jahre alt] sind, und sie früher und wahrscheinlich häufiger untersuchen. Bei den Frauen, die ein geringeres Risiko haben, würden wir das Screening wahrscheinlich etwas seltener durchführen und mit dem Screening später beginnen. Wir können das jetzt für viele, viele Krankheiten tun. Wir haben das Gelegenheit, dies bei Menschen zu versuchen und anzuwenden, die derzeit gesund sind, um ihr Risiko für die nächsten 10 oder 15 oder 20 Jahre zu verstehen. 

Wir können herausfinden, wie wir darauf reagieren können, wie zum Beispiel die Art und Weise ändern, wie wir Screening durchführen, was für einige der Krebsarten natürlich wäre, um uns eine Chance zu geben, Krankheiten viel früher zu bekommen, wenn die Ergebnisse besser sind. Oder wir können gezielte therapeutische Interventionen vornehmen, zum Beispiel Statine für Herzerkrankungen, und diese gezielter auf die richtigen Personen ausrichten, als wir es derzeit tun können. Oder der Einzelne versteht selbst sein Risiko und erarbeitet mit Hilfe seines Arztes, welche Art von Änderungen er in seinem Lebensstil oder seiner Ernährung vornehmen sollte, um sein Risiko für die ein oder zwei Krankheiten zu verringern, für die er zufällig ein erhöhtes Risiko hat.

Einbeziehung polygener Risikobewertungen in die Gesundheitsversorgung

VINEETA: Peter erwähnte die Idee von Partituren. Wenn Sie sich nur für eine Sekunde von der Genetik entfernen, lieben Kliniker Partituren. Jeder Arzt hat mehrere Apps auf seinem Telefon, die speziell dafür entwickelt wurden, Punkte zu berechnen, um Patienten in verschiedene Gruppen einzuteilen. Wir sind es einfach nicht gewohnt, genetische Daten in diesen Partituren zu verwenden. 

Also, Peter erwähnte die Kardiologie. Jeder Hausarzt und Kardiologe ist damit vertraut Framingham-Risiko-Score. Dies ist ein Score, der auf klinischen Risikofaktoren basiert und das 10-Jahres-Risiko eines Patienten für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit vorhersagt. Die Punktzahl basiert auf Alter, Geschlecht, Cholesterinspiegel, Blutdruck und Rauchergeschichte. Daraus ergibt sich ein ungefähres Risiko, wie wahrscheinlich der Patient eine koronare Herzkrankheit entwickeln wird. Und basierend auf bestimmten zugegebenermaßen willkürlichen Grenzwerten entscheiden wir, ob wir Patienten Statine und Aspirin geben, um das Risiko einer koronaren Herzkrankheit zu modulieren, richtig? 

Es gibt einen verbreiteten Witz, dass, obwohl wir uns in vielen Teilen der Welt, sowohl in Großbritannien als auch in den USA, auf das beziehen, was wir derzeit als Gesundheitsversorgung tun, es wirklich so ist Krankenpflege.

Es gibt also ein Beispiel für einen unvollkommenen Score, den wir in der Praxis bereits häufig verwenden, um Patienten nach ihrem Risiko, in Zukunft eine bestimmte Krankheit zu entwickeln, zu stratifizieren. Also wenden wir jetzt diesen Score an, aber er enthält nicht alle genetischen Informationen, von denen Peter spricht, um sie in einem polygenen Risiko-Score zu verwenden. Gerade jetzt haben wir genug Daten über das gesamte Genom, um die Genetik ins Bild bringen zu können, aber wir lieben Partituren. Wir lieben es, sie zu berechnen, und wir erzählen Patienten gerne von ihren Scores, und wir treffen gerne Entscheidungen auf der Grundlage von Scores.

PETER: Das ist genau richtig, denke ich. In der klinischen Medizin stratifizieren wir Patienten bereits nach Risiko mit verschiedenen Instrumenten, aber wir hatten keine gute Möglichkeit, die genetische Komponente in die von uns bereits verwendeten Scores aufzunehmen. Und jetzt haben wir diesen Weg.

LAUREN: Wissen wir genug über die Varianten? Haben wir alle Varianten charakterisiert, oder wird sich das weiter entwickeln, während wir immer mehr Genome sequenzieren?

PETER: Ich bin ausgebildeter Statistiker, und Sie werden mich nie dazu bringen zu sagen, dass mehr Daten uns schlechter machen werden. Wir werden uns also weiter verbessern, wenn wir immer mehr Daten erhalten. Aber es gibt jetzt einige Krankheiten, bei denen wir bereits genug wissen, um aussagekräftige Risikovorhersagen treffen zu können. Innerhalb unseres Unternehmens, Genomics PLC, haben wir zum Beispiel polygene Risiko-Scores für mehr als 45 Krankheiten, bei denen wir glauben, dass Sie einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis von Risiken leisten können. In vielen Fällen wird die Genetik ein Teil des Risikos sein. Vineeta sprach über Koronarerkrankungen, wo wir bereits Blutdruck und BMI und Alter und Geschlecht und Rauchergeschichte und so weiter kombinieren. Also würden wir sie natürlich kombinieren wollen. 

Aber eine Sache der Genetik ist, dass wir sie bei jüngeren Menschen anwenden können, weil sich diese Risikowerte im Laufe unseres Lebens praktisch nicht ändern. Also, bei Herzkrankheiten, Blutdruck, BMI, Cholesterinwerten und so weiter warten wir gewissermaßen, bis der Körper zu knarren beginnt und Anzeichen von Problemen zeigt, und dann sagen wir: „Oh. Crikey, wir unternehmen hier besser etwas. Die Statine und Aspirin und so weiter.“ Dies gibt uns die Möglichkeit, dies viel früher im Leben zu tun, um zu wissen, wer in 20 oder sogar 30 Jahren gefährdet sein wird, und darüber nachzudenken, diese Interventionen noch früher durchzuführen, als wir es sonst tun würden. Es hat also große Vorteile auf diese Weise.

LAUREN: Sie würden also wissen, was Ihr Risiko ist, wenn Sie jung sind. Während die anderen Risikofaktoren, wie Ihr Cholesterinspiegel, warten müssen, bis Sie die Krankheit im Grunde bereits manifestieren. Sie reagieren auf einen Zustand, der bereits eingetreten ist, anstatt Ihnen einen Mechanismus für vorbeugende Pflege zu bieten.

Peter: Genau.

VINEETA: Ich denke, es ist ein wirklich interessanter Zeitpunkt, um dies online zu bringen, so wie es auch für verbraucherorientierte digitale Gesundheitsprodukte der Fall ist abheben, Rechts? Stellen Sie sich vor, Sie wüssten im Alter von 18 Jahren, dass Ihr Risiko für eine koronare Herzkrankheit in den obersten 5 Perzentilen der Bevölkerung liegt. Vielleicht ist das trotz des Verzichts auf das Rauchen und vieler anderer Entscheidungen, die Sie getroffen haben, nur die Risikobelastung, mit der Sie fertig wurden. Wie motivierend könnte das sein, einen gesunden Lebensstil, eine gesunde Ernährung und möglicherweise pharmakologische Interventionen zu fördern, wie Peter erwähnte? Schließlich bauen wir parallel zur Geschichte der Genetik auch eine ganze Welt der digitalen Gesundheit, Apps, Engagement-Plattformen und Anreizstrukturen für Patienten auf, sich an dieser Versorgung zu beteiligen und sich über ihr Risiko zu informieren und tatsächlich zu versuchen, die Nadel darauf zu bewegen.

Fast jede Arbeit, die ich geschrieben habe, jeder Vortrag, den ich gehalten habe, jeder Förderantrag, ich würde am Anfang und am Ende sagen, dieses Zeug ist wirklich interessant und es wird Auswirkungen auf die Patienten haben. Aber während wir darüber sprachen, passierte es einfach nicht.

PETER: Ich denke, eine sehr interessante Perspektive ist, wenn man es aus der Sicht des Individuums betrachtet. Also, wir haben diese Werte, oder wie Sie es gerne sehen, Ihre Tasche voller Kieselsteine, und Sie haben eine andere Tasche für verschiedene Krankheiten. Wenn Sie eines davon einnehmen, ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass eine bestimmte Person zu den obersten Prozent [des Risikos] gehört. Es sind buchstäblich ein paar Prozent, aber bei 40 Krankheiten oder 50 Krankheiten, und da sind wir jetzt, werden Sie für einige von ihnen in die Hochrisikokategorie fallen. 

Wenn Sie also an die Person oder ihre Gesundheitsdienstleister denken, können Sie erkennen, welche zwei oder drei Dinge die Konstellation von Millionen von genetischen Varianten, die sie zufällig geerbt haben, zu einem erheblich erhöhten Risiko machen. Das wird für verschiedene Menschen unterschiedlich sein, und wir haben die Chance, herauszufinden, was es ist.

LAUREN: Das ist eine riesige Veränderung.

PETER: Es ist eine massive Verschiebung. Es gibt einen verbreiteten Witz, dass, obwohl wir uns in vielen Teilen der Welt, sowohl in Großbritannien als auch in den USA, auf das beziehen, was wir derzeit als Gesundheitsversorgung tun, es wirklich so ist Krankenpflege. Wir warten, bis die Leute krank werden, und dann versuchen wir, das Problem zu lösen. 

Diese Ansätze ermöglichen uns ein ganz neues Paradigma, das so genannt wurde genomische Prävention. Ich denke, es wird ein Paradigmenwechsel in der Art sein, wie wir das Bevölkerungsgesundheitsmanagement betreiben, weil es uns ermöglicht, diese Vorhersage viel besser zu treffen, und dann geht es nur noch um die Schichtung. Es geht darum, die richtigen Arten von Behandlungen, Interventionen oder Screenings für die Menschen zu stratifizieren, die einem besonderen Risiko für diese Erkrankungen ausgesetzt sind.

VINEETA: Es ist auch ein Paradigmenwechsel in der Art und Weise, wie wir in der Vergangenheit über Gentests gedacht haben, weil wir in der Vergangenheit über Tests für jede Krankheit nachgedacht haben und es schwierig war, sie irgendwie zu berechnen. Nun, was wirst du tun? Werden Sie einen separaten Test für Diabetes bekommen? Wollen Sie einen speziellen Test für eine Reihe von Varianten durchführen, die nur mit koronarer Herzkrankheit in Verbindung stehen? Und wird dann die Anzahl der mit jeder dieser Krankheiten verbundenen Varianten weiter zunehmen? Der Paradigmenwechsel besteht also darin, dass es ein einziger Test ist, der Ihnen Zugang zu Wissen über Ihr genetisches Risiko für vielleicht Hunderte von verschiedenen Krankheiten gibt.

Wie man polygene Risikowerte verbessert

LAUREN: Das ist so mächtig. Es scheint eine echte Veränderung in der Art und Weise zu sein, wie wir über Vorsorge denken, wie wir über die Bereitstellung von Pflege denken, wie wir über die Erhaltung der Gesundheit denken, anstatt auf Krankheiten zu reagieren. Was müssen wir also noch tun, um die polygenen Risikowerte zu verbessern?

VINEETA: Ich denke, die Vielfalt genetischer Daten ist ein Bereich, in dem das Feld noch Fortschritte machen muss. Eine Menge der besten bisher durchgeführten größten genomweiten Assoziationsstudien wurden in kaukasischen Populationen durchgeführt, und als Ergebnis wir wissen es nicht sicher, ob diese polygenen Risikowerte, die aus diesen Studien und diesen Populationen abgeleitet wurden, die bestmöglichen Werte für Patienten anderer Ethnien und anderer genetischer Hintergründe sein werden. Wir wissen, dass es viele gemeinsame genetische Risiken zwischen Populationen gibt, und erwarten daher, dass es Informationen gibt, die zwischen Populationen übertragen werden können. 

Aber darauf freue ich mich persönlich. Und mir ist jetzt bekannt, dass eine Reihe großer Biobanken eingebaut werden Indiain Afrikain Japan, und immer mehr genetische Daten werden online gestellt, sodass diese polygenen Risikobewertungen für eine Vielzahl von Menschen nützlich sein können.

PETER: Das ist ein wirklich guter Punkt. In allen Fällen neigen polygene Risikowerte dazu, in verschiedenen Gruppen hilfreich zu sein, aber sie sind normalerweise in der Gruppe am aussagekräftigsten, aus der die ursprünglichen Studien stammen, und das sind hauptsächlich Menschen europäischer Abstammung. Ein wesentlicher und wichtiger Aspekt ist es, die Vielfalt der Ahnengruppen, in denen wir genetische Studien durchführen, erheblich zu erweitern. 

Ich denke, ein weiterer wichtiger Teil davon ist, unsere Methoden klüger zu machen, und wir hatten damit einige Erfolge. Eines der Dinge, auf die ich in unserem Unternehmen am stolzesten bin, um auf das Beispiel Brustkrebs zurückzukommen, ist, dass unser polygener Risiko-Score für Brustkrebs wesentlich aussagekräftiger ist als der am besten veröffentlichte Brustkrebs-Score. Aber mit den von uns entwickelten Methoden ist unser Brustkrebs-Score für Frauen ostasiatischer Herkunft aussagekräftiger als der veröffentlichte Score für europäische Frauen. Das ist also ein gutes Beispiel dafür, wie wir Daten und clevere Methoden verwenden konnten, um die Leistung bei Vorfahren zu verbessern, aber es ist eine Herausforderung für das Feld.

Der Zug zur Biotechnologie

LAUREN: Peter, Sie haben diese Forschung mit der Erstellung dieser polygenen Risikobewertungen in Ihrem akademischen Labor begonnen, aber jetzt haben Sie diese Firma gegründet, Genomics PLC. Ich bin neugierig, wie Sie sich entschieden haben, diesen Übergang von der Wissenschaft in die Industrie zu vollziehen.

PETER: Ich hatte das Glück, in meiner akademischen Rolle im Mittelpunkt vieler der wichtigsten Entdeckungen der letzten 10 oder 15 Jahre in unserem Verständnis der genetischen Variation und ihrer Rolle bei Krankheiten zu stehen. Aber vor etwa 5 oder 6 Jahren wurde mir klar, dass unser wissenschaftliches Wissen über die Varianten zwar außerordentliche Fortschritte gemacht hatte, dies jedoch nur sehr geringe Auswirkungen auf das Gesundheitswesen hatte. Fast jede Arbeit, die ich geschrieben habe, jeder Vortrag, den ich gehalten habe, jeder Förderantrag, ich würde am Anfang und am Ende sagen, dieses Zeug ist wirklich interessant und es wird Auswirkungen auf die Patienten haben. Aber während wir darüber sprachen, passierte es einfach nicht.

Mir wurde immer klarer, dass das daran liegt, dass es viele Herausforderungen zwischen der Wissenschaft und etwas gibt, das tatsächlich einen Unterschied im Gesundheitswesen macht. Nachdem wir das erkannt hatten, gründeten wir zusammen mit einigen meiner Kollegen Genomics PLC, um zwei Dinge zu tun. Eine davon war, Wissenschaft absolut auf dem neuesten Stand der Welt zu betreiben. Und die andere bestand darin, die sehr schwierigen, in gewisser Weise sogar noch schwierigeren Herausforderungen anzugehen, die sich beim Übergang von der Wissenschaft in die Gesundheitsversorgung ergeben. 

Also nahmen wir ein paar der besten und klügsten Köpfe unseres Fachs, formten sie und organisierten uns als Startup. Und dann haben wir weiterhin hervorragende Wissenschaft betrieben, aber um die Produkte zu entwickeln und herauszufinden, wie die Produkte in die Gesundheitssysteme gelangen. Denken Sie an all die Teile wie Gesundheitsökonomie und Lieferketten und klinische Abläufe und, Sie wissen schon, den Softwareteil des Produkts, um genau diesen Unterschied zu machen.

Wenn wir in unseren Daten nachsehen und eine genetische Variante finden können, deren Wirkung im Großen und Ganzen der des Medikaments entspricht, an das Sie denken, dann können wir uns Menschen mit dieser genetischen Variante ansehen und die Auswirkungen sehen.

LAUREN: Warum kannst du das nicht in der Wissenschaft machen? Was hat es mit dem System in der Wissenschaft auf sich, das Sie daran hindert, diesen Übergang in die Anwendung zu schaffen?

PETER: Ich denke, es gibt ein paar Faktoren. Eines davon ist das Anreizsystem. Ich denke, sowohl die Dinge, die Menschen individuell als lohnend empfinden, als auch die Dinge, die das System belohnt, sind Veröffentlichungen oder wissenschaftliche Arbeiten. Es ist also ganz natürlich, das zu tun und dann aufzuhören und zum nächsten Stück Wissenschaft überzugehen, anstatt daran zu arbeiten, wie man es in die Praxis umsetzt. 

Bei der anderen geht es, glaube ich, um Fähigkeiten. Die Herausforderungen, tatsächlich Software mit einem Standard zu produzieren, die in einer Produktumgebung funktioniert, Gesundheitsökonomie zu betreiben, die Geschäftsentwicklung zu haben, um sie in ein Gesundheitssystem zu bringen. Das geht weit über die Fähigkeiten der meisten Akademiker hinaus. Es braucht verschiedene Arten von Fähigkeiten, um diese Probleme zu lösen und dieses Stück zum Laufen zu bringen.

LAUREN: Ich denke, manche Leute denken, Professor zu werden, sei der letzte Schritt auf der Reise. Aber man könnte sich sogar vorstellen, dass der nächste Schritt darin besteht, Professor zu werden, eine Entdeckung zu machen und dann zu entscheiden, welche Entdeckung, welche Entdeckung man wirklich machen und in ein reales Produkt umsetzen möchte, ist eine andere Art, über den akademischen Weg nachzudenken . 

Kommerzialisierung eines Werkzeugs für genetische Erkenntnisse

LAUREN: Apropos Ihr Unternehmen, ich bin neugierig, wie Sie so etwas wie einen polygenen Risiko-Score in ein Produkt verwandeln?

Peter: Gute Frage. Wie Sie sich vorstellen können, denken wir ziemlich oft darüber nach. Unser Unternehmen wurde auf der Prämisse gegründet, dass große Datenmengen, die die genetische Variation mit den Ergebnissen bei Menschen verknüpfen, in Verbindung mit cleveren Algorithmen ein wirklich leistungsfähiges Werkzeug wären. Das ist also die Art von Kernressource, die wir haben. 

Das nutzen wir in zwei Richtungen aus. Einer von ihnen ist in der Arzneimittelforschung, um zu versuchen, etwas über die Biologie zu lernen, um bessere Arzneimittelziele zu finden. Und der andere Teil dreht sich um die Risikovorhersage, polygene Risikobewertungen. Wir sind gerade dabei, Implementierungsstudien durchzuführen. Wir führen ein Pilotprojekt mit dem National Health Service zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen in genau dem Anwendungsfall durch, den wir zuvor besprochen haben, um Genetik in die aktuellen Risikovorhersage-Tools aufzunehmen, um zu sehen, wie das funktioniert. In den USA arbeiten wir bereits mit einer Reihe von Gesundheitssystemen zusammen. Wir arbeiten mit der Taiwan Precision Medicine Initiative. 

Ich denke, die Sache darüber hinaus ist, in 5 oder 10 Jahren ein oder zwei groß angelegte Gesundheitsinitiativen für die Bevölkerung mit der Vision durchzuführen, dass diese Art von Ansatz viel routinemäßiger wird. Nicht nur in Großbritannien und den USA, sondern allgemein in Systemen, in denen Gesundheitsversorgung verfügbar ist, weil der genetische Teil davon pro Person recht günstig ist, verglichen mit anderen Gesundheitskosten pro Person. Und es gibt Ihnen Vorhersagen über viele Krankheiten. Wir konzentrieren uns also hauptsächlich darauf, von der Wissenschaft zu diesen Produkten zu gelangen.

LAUREN: Sie arbeiten also gerade an der Implementierung polygener Risikobewertungen in ihre klinischen Systeme. Aber Sie haben auch erwähnt, dass Sie die Genomik nutzen können, um die Arzneimittelforschung zu informieren.

PETER: Das ist ein paralleles Stück, das auf jede dieser Varianten zurückgeht, was einen kleinen Einfluss auf das Risiko für eine Person hat, uns möglicherweise eine Geschichte über einen Schlüsselteil der Biologie für diese Krankheit erzählt. Statine zielen also auf ein Gen namens HMG-CoA-Reduktase ab. Es gibt genetische Varianten die dieses Gen ein wenig nach oben oder unten drehen. Wenn Sie also die Variante haben, die es ein wenig herunterdreht, ist es, als wären Sie Ihr ganzes Leben lang auf einem schwachen Statin gewesen. Es ist möglich zu sehen und zu sehen, dass diese Personen tatsächlich weniger Herzkrankheiten bekommen. Wenn wir also in unsere Daten schauen und eine genetische Variante finden können, deren Wirkung im Großen und Ganzen dieselbe ist wie das Medikament, an das Sie denken, dann können wir uns Menschen mit dieser genetischen Variante ansehen und sehen, welche Auswirkungen sie haben.

VINEETA: Die von Peter beschriebenen Ziele, bei denen wir genetische Beweise dafür haben, dass natürlich vorkommende Varianten in der Bevölkerung das Krankheitsrisiko an diesem Ziel modifizieren, werden jetzt als beschrieben genetisch risikofrei menschliche Krankheitsziele. Es gibt tatsächlich einige wirklich schöne Artikel, die zurückgegangen sind und sich mit Medikamenten befasst haben, die in den letzten Jahren in klinische Studien gegangen sind, und die Erfolgswahrscheinlichkeit dieser Medikamente untersucht haben, stratifiziert danach, ob das Ziel ein genetisch risikoreduziertes Ziel war oder ein auf andere Weise benanntes Ziel.

Wir haben jetzt Beweise dafür, dass die Medikamente gegen diese genetisch risikoreduzierten Ziele in einer klinischen Studie einfach eher erfolgreich sind.

PETER: Die Leute haben es die klinische Studie der Natur genannt, und es ist eine hilfreiche Art, darüber nachzudenken.

LAUREN: Sie nutzen also im Grunde genommen Ihre enorme Genomik-Ressource, um Ihnen dabei zu helfen, gute Ziele für zukünftige Medikamente zu identifizieren. 

Takeaways: Die Zukunft der Gentests in der Klinik

LAUREN: Lassen Sie uns das Gespräch jetzt mit einer hochrangigen Erkenntnis über die sich entwickelnde Rolle von Gentests in der Klinik abschließen.

PETER: Die Gesundheitssysteme stehen unter zunehmendem Druck und Druck wegen steigende Kosten. Ein Grund dafür ist, dass wir dazu neigen, die Gesundheitsversorgung später in der Krankheit durchzuführen. Und eine Möglichkeit, dieses Problem zu lösen, besteht darin, Krankheiten insgesamt besser zu verhindern oder frühzeitig einzugreifen. Die genomische Prävention ermöglicht es uns, Personen mit einem höheren Krankheitsrisiko zu identifizieren, frühzeitig einzugreifen und effektiver zu screenen. Es ist viel besser für die Patienten, weil sie bessere Ergebnisse haben werden. Es ist viel besser für die Gesundheitssysteme, weil es langfristig die Kosten erheblich senkt.

VINEETA: Ich würde sagen, diese Verschiebung, die stattfindet, geht von der Genetik, die selten nützlich ist, selten in Anspruch genommen, selten geordnet, hin zu einer Sache, die nur auf der Höhe der Zeit ist Höhepunkt einer Ära wo wir endlich bereit sind, diese Informationen auf die gleiche Weise zu verwenden, wie wir alle möglichen anderen ungenauen, aber nützlichen Informationen in der klinischen Medizin verwendet haben. Ich bin also wirklich gespannt auf die Arbeit, die Peter und andere Teams auf der ganzen Welt leisten, um die Genomik zum Mainstream zu machen.

Veröffentlicht am 7. Juli 2022